3D打印技術(shù)在細(xì)胞打印方面的應(yīng)用與發(fā)展

魏玉雪，劉曉秋，李迪，呂珊珊，魏珍

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院修復(fù)科1、黏膜科2、牙體牙髓病科3，吉林 長(zhǎng)春 130021)

3D打印技術(shù)在細(xì)胞打印方面的應(yīng)用與發(fā)展

魏玉雪1，劉曉秋1，李迪1，呂珊珊2，魏珍3

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院修復(fù)科1、黏膜科2、牙體牙髓病科3，吉林 長(zhǎng)春 130021)

3D打印技術(shù)是一種快速成型技術(shù)。本文對(duì)3D打印的概念、發(fā)展、現(xiàn)狀作了簡(jiǎn)要的概括，重點(diǎn)介紹了3D打印技術(shù)在細(xì)胞打印方面的應(yīng)用，分析了各種細(xì)胞打印技術(shù)的原理及其優(yōu)缺點(diǎn)，并對(duì)3D細(xì)胞打印的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了展望。

3D打印；生物打印；組織工程；細(xì)胞打印

從1986年3D打印技術(shù)問(wèn)世以來(lái)，應(yīng)用領(lǐng)域逐步擴(kuò)展，包括生活用品、航空航天、機(jī)械制造、建筑工業(yè)造型和醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域甚至是活體器官[1]，而它在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用則是當(dāng)前研究的最前沿領(lǐng)域。美國(guó)克萊姆森大學(xué)的Thomas Boland教授2000年首次提出“生物3D打印”的概念[2]。

當(dāng)前在醫(yī)學(xué)界面臨著用于器官移植的供體器官極度短缺的重大難題，為了解決供體器官的問(wèn)題，學(xué)者們開(kāi)展了多方面的研究。一些人工機(jī)械器官早已應(yīng)用于人體，且已市場(chǎng)化，但具有副作用，如人工心臟會(huì)引起心功能下降；而異種器官移植特別是轉(zhuǎn)基因動(dòng)物器官的應(yīng)用，雖然大大降低了移植后發(fā)生急性免疫排斥反應(yīng)的概率，但潛在傳播動(dòng)物病毒的危險(xiǎn)，且患者長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，可能會(huì)對(duì)心理產(chǎn)生一定的影響；再生醫(yī)學(xué)通過(guò)基因治療或干細(xì)胞移植在修復(fù)受損或疾病器官方面是一種有前景且相對(duì)更成熟的技術(shù)，但它只是在疾病的早期起作用，在疾病的后期或者對(duì)于已經(jīng)發(fā)生器質(zhì)性病變的組織，還需要器官移植；運(yùn)用組織工程技術(shù)在體外培養(yǎng)各種人類(lèi)細(xì)胞，將形成的仿生組織和器官用于器官移植，比如已經(jīng)有了應(yīng)用組織工程技術(shù)制造的胃、食管、脊髓、皮膚、骨等[3-7]；雖然有專(zhuān)家稱(chēng)該技術(shù)能夠徹底治療疾病[8-12]，但傳統(tǒng)的組織工程技術(shù)目前尚無(wú)法實(shí)現(xiàn)工程化生產(chǎn)人造組織和器官，它還有很多不足之處[8]，譬如：支架技術(shù)的空間分辨率限制了細(xì)胞滲透到支架材料內(nèi)部的速度，且不能實(shí)現(xiàn)高效率均勻貫穿整個(gè)支架；無(wú)法精確地將不同種類(lèi)的細(xì)胞按照人體組織器官的結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確定位，并形成類(lèi)似于天然組織器官的三維結(jié)構(gòu)；固體支架由聚乳酸(PLA)制成，較堅(jiān)硬，在制造可收縮性的組織如心臟血管方面效果不好；用固體支架接種細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致血管化的缺失，氧供不足，易引起組織或器官的壞死。

2003年Mironov等[13]基于生物自組裝原理，提出“細(xì)胞打印”的設(shè)想。細(xì)胞打印技術(shù)能夠?qū)⒓?xì)胞、生長(zhǎng)因子和支架結(jié)合在一起形成一個(gè)完整的整體結(jié)構(gòu)，且各種類(lèi)型的細(xì)胞能夠按照正常的解剖結(jié)夠準(zhǔn)確定位，通過(guò)細(xì)胞、生長(zhǎng)因子、支架之間的相互作用，行駛正常的生物學(xué)功能，因此，細(xì)胞打印被認(rèn)為是組織工程中最有潛力的技術(shù)[14]。目前應(yīng)用于細(xì)胞打印的技術(shù)主要有以下幾種：

1 激光引導(dǎo)直寫(xiě)(laser-guided direct writing，LGDW)

20世紀(jì)90年代密歇根理工大學(xué)的Odde提出激光輔助的細(xì)胞直寫(xiě)方式[15]，該技術(shù)利用激光對(duì)材料的熱沖擊進(jìn)行打印。關(guān)于該技術(shù)學(xué)者們提出了兩種不同的理論：在液體中流動(dòng)的細(xì)胞在激光光束的光壓作用下沉積到成形平面上；將空心光纖中耦合入激光，細(xì)胞通過(guò)毫米量級(jí)的空心光纖后傳輸?shù)侥繕?biāo)成形層上。Odde等[16-17]利用激光對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生梯度力來(lái)沉積細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)活細(xì)胞的平面直寫(xiě)，并將其在三維空間上精確定位，結(jié)果顯示細(xì)胞生長(zhǎng)良好。Gao等[18]證明了活細(xì)胞也可被作為操控對(duì)象進(jìn)行組裝。Lin等[19]利用MAPLE DW打印了活性酵母細(xì)胞，證明有些打印過(guò)程中發(fā)生細(xì)胞損傷，但經(jīng)過(guò)24 h可以自行修復(fù)，且打印細(xì)胞的修復(fù)能力與激光能量密度有關(guān)。Ringeisen等[20]和Barron等[21]證明了多功能鼠胚胎癌細(xì)胞和人類(lèi)骨肉瘤細(xì)胞的細(xì)胞打印都可以采用激光直寫(xiě)方式實(shí)現(xiàn)。激光直寫(xiě)方式的優(yōu)點(diǎn)：設(shè)備沒(méi)有噴孔，不存在由于細(xì)胞懸浮液黏度大或者細(xì)胞凝聚造成的噴孔堵塞問(wèn)題，因此可打印黏度高的生物墨水；激光直寫(xiě)操控細(xì)胞液滴的體積在fL至nL的范圍內(nèi)，分辨率可達(dá)到5 μm[22]。缺點(diǎn)：細(xì)胞容易受損傷[23]；由于激光打印需要預(yù)先制作細(xì)胞基片，所以多種細(xì)胞的混合打印難以實(shí)現(xiàn)；細(xì)胞打印效率低，不適合未來(lái)臨床實(shí)際應(yīng)用的需要。

2 立體光刻印刷(stereo lithography，SLA)

該技術(shù)需要控制激光逐層照射，最終成形為所需結(jié)構(gòu)體三維模型。2002年，Liu等[24]用掩膜和紫外曝光固化利用光敏性水凝膠將人肝癌細(xì)胞與聚乙二醇雙丙烯酸酯共混。2004年，Dhariwala等[25]采用光敏性水凝膠PEO與中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞CHOB2細(xì)胞共混，他們均構(gòu)建了含有細(xì)胞的立體結(jié)構(gòu)。但紫外曝光對(duì)細(xì)胞有害，光固化誘導(dǎo)劑又具有與劑量相關(guān)的細(xì)胞毒性，這些都使細(xì)胞成活率降低低。

3 細(xì)胞直接三維受控組裝技(three-dimension cell-assembly technique)

2003年由清華大學(xué)顏永年教授提出，通過(guò)控制計(jì)算機(jī)使細(xì)胞共混物進(jìn)入針管或噴腔從而逐層打印出所需要的三維結(jié)構(gòu)[26-27]。三維結(jié)構(gòu)打印完成后為了使其在今后長(zhǎng)期培養(yǎng)和植入的過(guò)程中長(zhǎng)時(shí)間的保持穩(wěn)定性，再使用戊二醛等進(jìn)行后續(xù)的化學(xué)交聯(lián)作用。結(jié)果顯示90%以上細(xì)胞成活[28]。

4 聲控打印(acoustic cell bioprinting)

聲控細(xì)胞打印是利用傳感器產(chǎn)生表面聲波，達(dá)到在細(xì)胞懸浮液表面形成焦點(diǎn)的目的，通過(guò)控制聲波使焦點(diǎn)處的聲壓超過(guò)液體表面張力，從而產(chǎn)生聲控打印液滴[29]。Demirci等[30]和Utkan[31]運(yùn)用聲控技術(shù)打印了老鼠胚胎干細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、肝細(xì)胞等，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明對(duì)于大多數(shù)種類(lèi)的細(xì)胞來(lái)說(shuō)，成活率都高于89.9%，證明聲控方式可以打印活性細(xì)胞。聲控打印優(yōu)點(diǎn)：沒(méi)有噴嘴，液滴的大小和噴射的過(guò)程都不受?chē)娍讕缀涡螤畹挠绊懀瑹o(wú)細(xì)胞堵塞的現(xiàn)象；在噴射過(guò)程中細(xì)胞液滴不會(huì)受到高溫和高壓的影響產(chǎn)生傷害。缺點(diǎn)：在打印含單細(xì)胞液滴時(shí)，聲控技術(shù)有時(shí)會(huì)打印出不含有細(xì)胞的液滴，可靠性較弱，重復(fù)性較差，有待進(jìn)一步提高。

5 基于細(xì)胞噴射的生物繪圖/生物三維打印技術(shù)(3D-Bioplotter)

Utkan[31]和Landers等[32]提出了基于細(xì)胞噴射的生物繪圖技術(shù)，EnvisionTec于2002年使用了三維生物繪圖機(jī)，并將其商用機(jī)型投向市場(chǎng)。這一設(shè)備的主要特點(diǎn)就是成形過(guò)程是在液體的繪圖介質(zhì)中進(jìn)行的，噴頭是由雙層金屬套筒包裹的玻璃針管，套筒間通熱油有效的避免了噴頭堵塞，擠出的壓力源來(lái)自通過(guò)聚四氟乙烯封裝連接的壓縮空氣。Fedorovich等[34]使用該技術(shù)打印了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，用于混合細(xì)胞的基質(zhì)材料分別是藻酸鹽、甲基纖維素、瓊脂糖等水凝膠材料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞存活率不等，以藻酸鹽為基質(zhì)的細(xì)胞存活率可達(dá)90%。缺點(diǎn)：細(xì)胞打印效率低；細(xì)胞經(jīng)打印后存活率低和功能喪失；打印成本昂貴。

6 噴墨細(xì)胞打印(Inkjet printing cells)

噴墨打印主要采用微熱泡或壓電驅(qū)動(dòng)器噴射液滴，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞打印。2003年克萊姆森大學(xué)的Boland首次提出細(xì)胞打印技術(shù)，打印機(jī)能夠精確的將細(xì)胞懸液噴射到有良好生物學(xué)特性的熱可逆凝膠上的指定位置，層層打印并固化，最終形成一個(gè)三維多細(xì)胞/凝膠結(jié)構(gòu)體[8]。通過(guò)有效的控制最小凝膠層的厚度，實(shí)現(xiàn)層與層細(xì)胞有效的融合[35]。2003年，Xu等[36]利用熱發(fā)泡式噴墨打印機(jī)打印了中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞和胚胎運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞，在大豆瓊脂和膠原蛋白凝膠上形成預(yù)先設(shè)定好的結(jié)構(gòu)，打印結(jié)束之后，通過(guò)測(cè)定胞質(zhì)內(nèi)乳酸鹽脫氫酶的含量來(lái)判斷細(xì)胞的活性，結(jié)果顯示細(xì)胞保持超過(guò)90%的存活率，實(shí)現(xiàn)了活細(xì)胞打印[37]。2006年Xu等[38]用壓電式噴墨打印人類(lèi)成纖維細(xì)胞懸液，打印后94%～98%的細(xì)胞存活。Lee等[39]對(duì)比了打印前后大鼠胚胎神經(jīng)元細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活力，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞活力無(wú)差異。

2013年底，英國(guó)研究人員使用噴墨打印技術(shù)首次打印了鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這兩種成視網(wǎng)膜細(xì)胞通過(guò)特定電脈沖噴射而出，通過(guò)一個(gè)不到1 mm的噴嘴“打印”出來(lái)。結(jié)果表明，打印出的細(xì)胞生長(zhǎng)正常。雖然該成果還處于初步研究階段，但這是培育替代組織來(lái)修復(fù)受損或病變器官的一個(gè)實(shí)際步驟，為未來(lái)的視網(wǎng)膜修復(fù)提供了可能[40]。2014年蔡昊等[41]簡(jiǎn)化了壓電式噴墨打印頭的幾何模型，并將模擬的實(shí)驗(yàn)結(jié)論應(yīng)用到真實(shí)打印場(chǎng)景中，對(duì)比分析可知與模擬的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)基本吻合，這可以?xún)?yōu)化細(xì)胞打印相關(guān)的實(shí)驗(yàn)方案和相關(guān)工藝參數(shù)的設(shè)計(jì)。He等[42]建立了一個(gè)單細(xì)胞打印中細(xì)胞被噴射在介質(zhì)表面這一過(guò)程的新模型，模擬表明打印過(guò)程中細(xì)胞經(jīng)歷顯著應(yīng)力變化(0～數(shù)十千帕)和局部的膜表面面積的應(yīng)變(0～70%)。2015年Lee等[43]通過(guò)壓電式噴墨打印噴射出的速度更快、精度更高液滴在聚酰亞胺表面形成精細(xì)線(xiàn)條圖案。

噴墨打印的優(yōu)點(diǎn)：噴嘴與細(xì)胞培養(yǎng)液是相互分開(kāi)的，可以防止相互交叉感染；細(xì)胞打印的過(guò)程比較簡(jiǎn)單；成本低于其他打印方式。由于上述優(yōu)勢(shì)，噴墨打印技術(shù)成為目前應(yīng)用較多的一種細(xì)胞打印的方式，但也有一些缺點(diǎn)：當(dāng)打印黏度高的“墨水”時(shí)，噴嘴容易堵塞，影響打印效果；熱噴墨打印時(shí)，噴嘴的最高溫度在300℃以上，容易對(duì)細(xì)胞造成熱損傷。

7 批量細(xì)胞打印(block-cell-printing)

美國(guó)休斯頓衛(wèi)理公會(huì)研究院的研究人員開(kāi)發(fā)了批量細(xì)胞打印技術(shù)，該技術(shù)是利用一個(gè)有鉤狀陷阱的硅膠模具達(dá)到活細(xì)胞打印的目的，這里活細(xì)胞進(jìn)入模具是在微流體的引導(dǎo)下進(jìn)行的，這項(xiàng)技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)讓細(xì)胞打印到任何表面和形狀上。他們打印成功了癌變細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞還有腦細(xì)胞網(wǎng)格，這對(duì)于神經(jīng)元信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和軸突再生的研究有很大的意義，可以說(shuō)是阿爾茨海默氏病和其他神經(jīng)退行性疾病患者的福音。BloC打印優(yōu)點(diǎn)：可以半個(gè)小時(shí)內(nèi)使用不同類(lèi)型的細(xì)胞打印出細(xì)胞緊密到接近5 μm(大多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞在10～30 μm寬)的2D細(xì)胞陣列；細(xì)胞存活率高。缺點(diǎn)：不能實(shí)現(xiàn)多層結(jié)構(gòu)打印[44]。

8 結(jié) 語(yǔ)

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，3D打印技術(shù)已經(jīng)有了很大的發(fā)展。在細(xì)胞打印方面，該技術(shù)還停留在對(duì)單細(xì)胞打印的研究上，多細(xì)胞三維打印的研究還存在很多技術(shù)瓶頸，國(guó)內(nèi)外的發(fā)展還都處于初級(jí)階段，尤其是國(guó)內(nèi)在這方面的報(bào)道還很少。而隨著我國(guó)物質(zhì)、文化生活水平，以及科學(xué)技術(shù)總體水平的提高，人們對(duì)生命質(zhì)量和健康有了更高的要求。3D打印技術(shù)拋棄了傳統(tǒng)的批量化固定尺寸成品生產(chǎn)的模式，可以便捷、快速的為患者量體裁衣，制備個(gè)性化的植入物，生產(chǎn)周期明顯縮短，打破了傳統(tǒng)制造業(yè)時(shí)間和空間的限制，具有重要的社會(huì)效益。細(xì)胞打印在給我們帶來(lái)驚喜的同時(shí)也給我們帶來(lái)了很多挑戰(zhàn)。因此，細(xì)胞三維打印的研究尤其是多細(xì)胞三維打印的研究將是今后很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)三維打印的研究熱點(diǎn)。

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Application and development of 3D printing technology in cell printing

WEI Yu-xue1,LIU Xiao-qiu1,LI Di1,LV Shan-shan2,WEI Zhen3.Department of Rehabilitation1,Department of Mucous Membrane2,Department of Dental Pulp3, Jilin University Dental Hospital,Changchun 130021,Jilin,CHINA

3D printing technology is a kind of rapid prototyping technology.This paper gives a brief summary of the concept,development and current situation of 3D printing,mainly introduces the application of 3D printing in cell printing,and analyzes the principle,advantages and disadvantages of various cell printing,as well as the development trend of 3D printing in the future.

3D printing;3D-Bioprinting;Tissue engineering;Cell printing

R329.2

A

1003—6350（2017）05—0801—04

2016-07-04)

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：813711841014238)；吉林省科技廳資助項(xiàng)目(編號(hào)：20160519017JH)

魏玉雪。E-mail：lisa44080809@163.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.05.038