炎性反應在早產中的作用及其作用機制

吳秀芬，馬文紅

(柳州市婦幼保健院婦科，廣西柳州545001)

炎性反應在早產中的作用及其作用機制

吳秀芬，馬文紅

(柳州市婦幼保健院婦科，廣西柳州545001)

早產分娩發動機理至今不清，現有研究表明，無論是否存在感染，炎性反應在其分娩發動中具有重要的作用。炎性反應產生的分子物質與模式識別受體(PRRs)結合，激活核因子κB(NF-κB)，后者激活一系列早產相關基因的轉錄，包括基質金屬蛋白酶、前列腺素合成酶等，最終引起宮頸的塑形/成熟、子宮的收縮，導致早產。

早產；炎性反應；炎性因子；免疫應答

早產指妊娠不滿37足周而分娩，是新生兒死亡和出現各種并發癥的主要原因。2010年數據顯示每年約有110萬的新生兒死于早產并發癥[1]。早產已經成為5歲以下兒童繼肺炎之后最常見的死亡原因，其下降比例明顯低于肺炎，甚至在一些國家呈增長趨勢。并且，早產是新生兒感染的主要危險因素，是新生兒發育遲緩，長期患病率增加的主要原因[2-3]。2012年世界衛生組織發布的全世界范圍的調查報告顯示，一共有1 500萬左右的早產兒，其中5%出生于28周前[4]。造成早產的原因包括：感染、子宮胎盤缺血及蛻膜出血、孕母對胎兒的免疫耐受失敗、超敏反應、子宮體積過大(如多胎妊娠、羊水過多)、宮頸機能不全、孕母及胎兒壓力、激素異常[孕激素或/及促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)相關異常]等。

早產與足月產分娩的共同途徑包含了解剖、生化、免疫、內分泌等各個方面對孕母及胎兒的影響，最終導致子宮肌層的收縮，形成產程中的主要動力來源。近年來的研究表明，無論早產或足月產，炎性反應在產程中均具有重要作用。

1 早產與足月產分娩發動的共同途徑

早產與足月產分娩過程具有共同的(病理)生理過程，雖然它們發動分娩的啟動機制不同。共同的途徑主要發生在子宮水平，如子宮肌層的收縮、宮頸的塑形/成熟及蛻膜和羊膜的激活，所有這些變化均由前列腺素類激素介導。各個過程的激活可能同時或不同時發生。不同步的激活過程最常發生于早產中，可導致不同的臨床表現，如羊膜及蛻膜的早激活可導致羊水流出—足月前胎膜早破(preterm premature rupture of the membranes，PPROM)。各個過程的同步激活常見于足月分娩中。對于這些共同的途徑，無論早產或足月產，有證據表明均與機體的免疫應答反應(即炎性反應)有關[5]。

2 炎性反應在早產中的作用

炎癥被定義為有血運的器官對外界刺激產生的反應。最初定義的炎癥表現為發熱、疼痛、紅腫；而后增加了炎癥的第5種臨床表現：功能失調或喪失，至今為止，炎癥仍被界定為具有上述臨床表現的癥狀。隨著科學研究方法的進步，我們意識到所有的炎性反應均是組織局部在各種細胞因子、趨化因子及其他促炎物質的作用下導致。血管舒張導致其通透性增加使組織局部的溫度升高發生紅腫，而炎性細胞的遷移及其在局部釋放的炎性調節因子引起了疼痛及腫脹。從組織學的觀點來看，炎癥被定義為中性粒細胞、巨噬細胞及淋巴細胞侵入組織內[6]；當這樣的定義與生殖器官聯系在一起時便顯得有些局限。例如，當組織病理學家診斷患者為子宮內膜炎時，他必須考慮患者處于哪個月經時期。組織學上，圍月經期的子宮內膜與子宮內膜炎僅在中性粒細胞的侵入程度上有輕微的差別[7]。一般來說，診斷炎癥存在的金標準為活檢標本的組織病理學檢查，然而，在組織學上已經體現之前炎癥已開始在分子水平上啟動。這可能會發生在一些早產中，在羊膜或臍帶內未表現出明顯的炎性反應之前，炎性反應已經開始。僅在一些很少的病例中臨床會表現為典型的炎性反應[5]。

根據類型可將炎性反應分為局部和全身性炎性反應，從另一個角度，分為適當防御和過度防御。炎性反應系統包括血管內皮細胞、血小板、白細胞、血漿凝血系統及補體系統，這些系統產生的各種調節因子可破壞其所在的組織。最初始的炎性局限在組織局部，過度的炎性反應為其自身的失調狀態[8]。根據現有的資料，我們可以得出結論，早產是一個炎性反應失調的過程。我們可以根據感染(為早產最常見的原因)的例子，列出早產的病理進展過程[9]：(1)細胞浸潤，分泌炎性因子抑制感染；(2)形成屏障放置感染擴散；(3)修復組織。

感染發生時，巨噬細胞、中性粒細胞及淋巴細胞浸入組織內，在對抗微生物的過程中分泌的分子物質可刺激中性粒細胞/巨噬細胞產生活性氧(羥自由基、超氧化物陰離子自由基)。大量產生的活性氧物質對病原體具有毒性作用，它們使細胞膜的磷脂發生過氧化反應，損傷膜蛋白、胞漿蛋白及核酸。所有被損傷的分子物質組成損傷相關分子(damage associated molecular pattern molecules，DAMPs)[10]。然而，病原微生物并不僅僅通過DAMPs產生炎性反應，有些微生物會直接激活炎性過程。炎性反應的另一個功能是將其局限在局部，防止感染的擴散，這主要是血漿凝血系統的作用。在生理條件下，這個系統的主要作用是局限炎性反應。在以下特殊情況下，如孕期的胎盤循環中，過度的血栓形成可進一步加速子宮肌層的收縮導致早產[11]。最常引起感染的原因為陰道及宮頸的上行性感染[12]，后進一步擴散至絨毛間隙。如果為上行性感染，炎性反應主要局限在子宮胎盤微循環內[13]。一般情況下，炎性反應為慢性反應，局限在局部，但當它蔓延至子宮及胎兒內時便不可避免的引發系列炎性級聯反應最終導致早產的發生[13]。如前所述，早產及足月產分娩發動過程中均存在母體的炎性反應，然而，這兩種分娩發動的時間及形式不同，炎性反應的程度及范圍也有區別[14]。足月產中分娩的發動機制至今不清，對于早產中自發產生的子宮收縮機理更加復雜。兩者分娩發動的主要區別在于激活子宮肌層收縮的時間點不同，早產使子宮肌層在非正常的時間開始收縮，足月產分娩發動的過程僅包含上述的共同途徑，但早產包含了胎兒的炎性反應(fetal inflammatory response syndrome，FIRS)。

當我們比較早產與足月產分娩過程中的炎性反應時，發現足月產過程中其炎性指標僅會輕度偏離臨床檢測的正常值，而早產中，其炎性指標濃度常顯著升高(尤其在存在感染的情況下)[14]。由此可見，在早產中，“炎性反應”的描述比“感染”更精確，也就是說感染僅僅只是啟動早產過程中炎性反應的其中一種原因[8，15]。這樣的研究使我們意識到在臨床中并不是所有的炎性因子升高標志著感染的存在。我們不能僅僅依靠孕母血中炎性反應標志物水平的升高來判斷是否存在感染或其僅僅是伴隨自發性早產過程中的炎性反應。臨床上常用的炎性反應的指標(如：白細胞數，C-反應蛋白)伴隨著不可避免的早產的發生，僅僅是之前隱藏的炎性反應的檢測結果反映[13]。

3 早產中炎性反應激活的分子機制

在早產發生的病理過程中，主要包含了細胞因子、基質金屬蛋白酶及前列腺素類在內，模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)起著起始的啟動作用[9]。PRRs為存在于不同免疫活性細胞上的蛋白質類，這些受體是固有免疫系統中最重要的“起始點”，根據功能及細胞定位可分為[16]：(1)可溶性PRRs，主要包括急性期蛋白，如C-反應蛋白，發揮調理素類及協助補體與巨噬細胞清除病原體的作用；(2)跨膜受體，主要包括Toll樣受體(TLRs,Toll-like receptors)；(3)胞內受體，如Nod1與Nod2，介導胞內微生物如病毒的識別。

PRRs可結合多數微生物相關的分子物質，它們常被歸于微生物相關分子(microbe-associated molecular patterns，MAMPs)中，然而，它們也與受損組織中的“危險信號”結合，即與DAMPs結合[17]。損傷可有多種來源，如自身合成的化學物質與毒素(主要由細菌產生)、生理情況下的不足或過度刺激、能量缺乏(一般在缺氧情況下產生)、補體系統的作用、謝產物的積累、氧代謝產生的影響(氧化性應激)或其他自由基的影響。DAMPs包括各種胞質內與胞核內的蛋白質及其他分子物質。至今研究最多的DAMPs主要包括熱休克蛋白，高遷移率族蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)與S100蛋白，同時也包括組織損傷后細胞外基質的降解產物，如透明質酸的降解片段。非蛋白質類DAMPs包括三磷酸腺甘、尿酸、硫酸軟骨素及DNA等[18]。與MAMPs不同，這些物質主要啟動“非感染性”炎性反應，因此可能是啟動非感染性早產的原因。最重要及研究最多的是Toll樣受體-TLRs，配體與TLR結合后，可激活核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)，NF-κB被激活后可引起一系列基因的轉錄如細胞因子、基質金屬蛋白酶及生長因子等。TLRs不僅在免疫活性細胞上表達，同時也表達在蛻膜及羊膜上。蛻膜與羊膜間隙，一邊為子宮壁，一邊為滋養細胞(羊膜、絨毛膜)，滋養細胞為早產時最重要“起始激活區”，最典型的例子就是在這個區域注入微生物引起的早產[19]。根據現有的研究，以上我們提到的DAMPs/MAMPs與PRRs結合引起的級聯反應，是早產病理機制的分子基礎[13]。與PRRs結合引起的早產發動的啟動機制已經有很多研究，主要體現在感染及在子宮胎盤缺血方面，而其他原因引起的早產啟動機制暫無研究，但是，炎性反應在早產中的作用已無可置疑[20]。最近的研究發現TLRs與早產及足月產均有關[21-22]。一些炎性因子具有促炎作用，如白細胞介素-1β、6、8及腫瘤壞死因子α，其他因子具有抗炎作用，如白細胞介素-10，還有一些因子在炎性反應過程中作用會發生變化，如轉化生長因子。無論是否存在感染，促炎因子(主要包括白細胞介素-1β、6a、8a及腫瘤壞死因子α)在早產的發生中具有重要的作用[23]。它們激活宮腔內及羊膜上細胞基質金屬蛋白酶的合成，促炎因子也促進前列腺素類的合成[24]，前列腺素在產程中對子宮肌層具有關鍵作用。基質金屬蛋白酶與前列腺素促進宮頸的塑形及成熟，最終導致早產。

4 總結

早產及足月產的分娩發動機理至今不清，至今的研究表明，炎性反應在兩者的分娩發動過程中為共同的作用途徑，在早產中炎性反應更嚴重。而在感染引起的早產中，炎性反應尤其嚴重，感染僅是引起炎性反應的其中一種原因。炎性反應產生的分子物質與PRRs結合，激活NF-κB，后者激活一系列基因轉錄，包括基質金屬蛋白酶，前列腺素合成酶等，最終引起宮頸的塑形/成熟、子宮的收縮，導致早產。

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Role of inflammatory response in preterm birth and its mechanisms.

WU Xiu-fen,MA Wen-hong.Department of Gynaecology,Liuzhou Municipal Maternity and Child Healthcare Hospital,Liuzhou 545001,Guangxi,CHINA

The mechanism of the onset of preterm delivery has been unclear.Existing studies show that,regardless of the presence of infection,inflammation plays an important role in the onset of labor.Molecules produced by inflammatory reaction bind with pattern recognition receptors(PRRs)to activate nuclear factor κB(NF-κB). Then NF-κB activate the transcription of genes related to a series of premature birth,including matrix metalloproteinases,prostaglandin synthetase,and ultimately lead to cervical shaping/mature,uterine contractions,leading to premature birth.

Preterm birth;Inflammation;Inflammatory factors;Immune response

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.040

R714.4

A

1003—6350（2017）08—1321—03

2016-07-20)

廣西壯族自治區衛生和計劃生育委員會科研課題(編號：Z2016534)

馬文紅。E-mail：wenhong_ma@qq.com