替莫唑胺在腦膠質瘤聯合化療中的應用進展

夏東彥，李英斌

（1.南京醫科大學第二臨床醫學院，江蘇南京210011；2.南京醫科大學第二附屬醫院神經外科，江蘇南京210011）

替莫唑胺在腦膠質瘤聯合化療中的應用進展

夏東彥1，李英斌2

（1.南京醫科大學第二臨床醫學院，江蘇南京210011；2.南京醫科大學第二附屬醫院神經外科，江蘇南京210011）

腦膠質瘤是最常見的中樞神經系統腫瘤，進展快，預后差，有效的治療手段有限。替莫唑胺(TMZ)是腦膠質瘤化療的一線藥物，在臨床上有著廣泛的應用，隨著對其耐藥性的研究，發現以TMZ為基礎的聯合化療可進一步提高其臨床療效，近年來關于TMZ的聯合化療越來越多地被應用于臨床。本文就TMZ的聯合化療進展做一綜述。

腦膠質瘤；替莫唑胺；聯合化療

腦膠質瘤是最常見的顱內惡性腫瘤，約占所有原發性中樞神經系統腫瘤的32%，年發病率為3～8人/10萬人，且發病率逐年遞增。目前膠質瘤治療效果欠佳，一年及五年生存率僅為30%和13%，其中間變性星形細胞瘤及膠質母細胞瘤的中位生存時間分別為2～3年和1年[1]?，F在的治療主張以手術切除腫瘤為主，術后輔以放療、化療等綜合治療。膠質瘤的化療一直采用單藥和多藥聯合應用的方案?，F在應用最為廣泛的化療藥物為替莫唑胺(temozolomide，TMZ)，自1997年TMZ在歐洲得到批準上市后，迅速成為腦膠質瘤化療的一線藥物。本文就腦膠質瘤聯合化療中TMZ的應用進行綜述。

1 TMZ的應用

TMZ是一種新型的口服二代烷化劑，咪唑四嗪類衍生物，口服后吸收迅速，透過血腦屏障較好，生物利用度高。Stupp等[2]于2002年報道了TMZ作為一線藥物治療新診斷膠質母細胞瘤的臨床效果，發現患者的生存率明顯提高。Stupp等[3]于2005年進一步報道了放療加同步和后續輔助TMZ治療膠質母細胞瘤臨床試驗的結果，該方案可明顯提高患者的中位生存期及兩年生存率，中位生存時間由12.1個月延長至14.6個月，2年生存率由10.4%提高到26.5%。自此，STUPP方案被北美、歐洲、澳大利亞廣泛推薦為新診斷膠質母細胞瘤的標準治療方案[4]。Hart等[5]發現，TMZ不僅可以延長腦膠質瘤患者生存時間和腫瘤無進展期，而且不良反應少，對生活質量影響小。TMZ傳統給藥模式一般為放療同步TMZ化療，劑量75 mg/(m2·d)，放療第1天起至放療結束，后續再予6個周期的TMZ輔助化療，劑量150～200 mg/(m2·d)，第1～5天，28 d為一個周期。

TMZ自應用臨床以來雖然取得了令人欣喜的療效，但其有效率卻不足50%，造成這一結果的主要原因是其耐藥性。研究顯示，O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)能修復烷化劑導致的DNA烷基化損傷，是膠質瘤細胞對TMZ產生耐藥的主要原因[6]。MGMT作為一種DNA修復蛋白，能夠移除DNA上鳥嘌呤O6位點的細胞毒性的烷基加合物，保護細胞對抗TMZ等烷化劑的損害，減弱TMZ的抗腫瘤效應。因此，MGMT表達陽性的腫瘤細胞比MGMT表達陰性者對TMZ耐藥性更強。根據以往的經驗，在藥物半數有效濃度作用下，多藥聯合方案對腫瘤細胞的抑制作用常較單藥化療方案高，因而含有TMZ的兩藥、多藥聯合方案成為新的研究熱點。

2 TMZ聯合鉑類化療藥物

鉑類為細胞周期非特異性藥物，進入細胞后，與DNA發生反應，形成DNA內兩點或兩鏈的交叉連接，抑制DNA的復制和轉錄，導致DNA斷裂和錯碼，從而抑制腫瘤細胞的增殖。當TMZ聯合順鉑(cis-Dichlorodiamineplatinum，DDP)化療時，DDP可結合細胞內金屬硫蛋白及谷胱甘肽等小分子，抑制MGMT轉錄，下調MGMT表達，從而減少TMZ的耐藥，提高其化療療效[7]。進一步的實驗研究發現，通過抑制NF-κB/ Bcl-2通路，可使膠質瘤細胞中的骨橋蛋白表達下降，從而增強膠質瘤細胞對TMZ和順鉑的敏感性[8]。

Zustovich等[9]應用TMZ聯合DDP治療TMZ耐藥的復發性高級別腦膠質瘤患者，在傳統TMZ方案基礎上的第一天加用DDP 75 mg/m2，周期為21 d。結果總有效率為29.4%，疾病控制率為64.7%，中位無進展生存期3.8個月，總生存期7個月。不良反應多為1～2級，且可控。這種聯合治療方案顯示出了安全性及有效性。潘振宇等[10]使用卡鉑聯合TMZ劑量密度方案治療復發性膠質母細胞瘤，結果生存期達到5～16個月，1年生存率為22%。短期療效觀察顯示，該方案取得一定的療效。盡管通過影像學的復查，部分患者并沒有明顯緩解，但腫瘤進展速度明顯減低，部分患者取得較長的生存期。

雖然該聯合化療方案的療效取得了一定的進展，但也有研究發現其治療效果不盡如人意。Capdevila等[11]選取無法手術的膠質瘤患者，比較TMZ聯合DDP化療和單用TMZ化療療效，發現聯合用藥組的中位無進展時間和總生存時間較單藥組無明顯統計學差異，TMZ聯合DDP化療對患者的預后無明顯益處。但研究也同時發現，MGMT甲基化的患者使用聯合化療的臨床獲益更大。

3 TMZ聯合分子靶向藥物

腫瘤的生長、轉移依賴腫瘤新生血管的形成。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是調控腫瘤血管生成的眾多因子中最重要的一個。分子靶向藥物能夠特異性地與VEGF結合，減弱或阻止VEGF與血管內皮細胞表面的受體結合，減少腫瘤新生血管的形成，并使已生成的腫瘤血管內皮細胞增殖，抑制腫瘤細胞向血管周圍組織侵襲的能力，從而使腫瘤生長受限[12]。貝伐單抗作為一種常用的分子靶向藥物，在腦膠質瘤中顯示了抗腫瘤生長作用，而且還具有改善血腦屏障、抗水腫和類固醇激素節省效應。研究證實，分子靶向藥物能夠通過上調miR-181d的表達，抑制MGMT的轉錄，使腫瘤對TMZ的藥物治療敏感性增加，即增加TMZ的抗腫瘤作用[13]。

Narayana等[14]使用TMZ聯合貝伐單抗治療新診斷的膠質母細胞瘤患者51例，在傳統TMZ方案上加用貝伐單抗一周期兩次。結果發現6個月和12個月的無進展生存率分別為85.1%和51%。12個月和24個月的總生存率分別為85.1%和42.5%。結果要優于既往報道的單用TMZ的臨床試驗。Lai等[15]對新診斷的膠質母細胞瘤患者70例使用TMZ聯合貝伐單抗的治療方案，術后3～6周接受放療，同時給予每日口服TMZ及兩周一次貝伐單抗。放療結束后，繼續TMZ及貝伐單抗治療。結果發現，患者的總生存期和無進展生存期為19.6個月和13.6個月。對比而言，患者的無進展生存期有所延長，但總生存時間無明顯變化。同時腫瘤惡性程度越高，患者使用貝伐單抗后的早期獲益越強。Saran等[16]使用TMZ聯合貝伐單抗治療新診斷的膠質母細胞瘤患者，461例患者接受TMZ聯合貝伐單抗治療，450例患者使用TMZ聯合安慰劑治療。貝伐單抗組的中位無進展生存時間為12.3個月，安慰劑組為8.5個月。研究同時發現貝伐單抗組的不良反應事件更少。通過既往研究我們可以發現，TMZ聯合分子靶向藥物治療膠質母細胞瘤患者時，患者的中位無進展生存時間得到明顯延長，但總生存時間還有待驗證。

4 TMZ聯合細胞因子

細胞因子是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導多種細胞產生的低分子量可溶性蛋白質，具有調節固有免疫和適應性免疫、細胞生長以及組織修復等多種功能。干擾素是一類重要的細胞因子，具有抑制腫瘤生長、抑制血管生成、調節免疫功能等多效生物學功能。其抑制細胞分裂的活性有明顯的選擇性，對腫瘤細胞活性的抑制比正常細胞大500～1 000倍。干擾素抗腫瘤效果可以是直接抑制腫瘤細胞增殖，或通過宿主機體的免疫防御機制限制腫瘤的生長。有研究發現干擾素-β能夠通過激活ISGF3途徑增加P53基因的轉錄，從而下調MGMT表達，提高TMZ的藥物敏感性[17]。

Motomura等[18]回顧性分析68例新診斷的接受過手術、放療和TMZ化療的膠質母細胞瘤患者，其中39例接受過干擾素-β聯合TMZ化療。兩藥聯合組和單用TMZ組的中位生存時間分別為19.9個月和12.7個月。即使在啟動子非甲基化的患者中，聯合組的中位生存時間也達到了17.2個月?？梢?，聯合化療使患者的生存時間明顯得到延長。Groves等[19]分別評估了長效干擾素和短效干擾素聯合TMZ治療復發的膠質母細胞瘤的療效，長效組和短效組六個月無進展生存率分別為38%和31%，與傳統的單用TMZ的方案相比，無論哪一種聯合方案臨床療效均更好。但3級或4級毒性較常見，尤其是白細胞、血小板減少及疲勞反應。楊群英[20]使用TMZ聯合干擾素-β治療復發的惡性腦膠質瘤，30例患者的客觀有效率在Ⅲ級和Ⅳ級膠質瘤中分別為38.5%和29.4%，中位無進展生存期分別是10個月和5個月，6個月無進展生存率分別為52.8%和23.5%?？陀^有效率及中位無進展生存時間與其他聯合化療報道相當，但不良反應少。Kawaji等[21]通過TMZ聯合干擾素-β治療難治性復發腦膠質瘤患者，同步放化療結束后，在TMZ方案的第一天加用干擾素-β 3 MIU/次，結果發現腫瘤的生長受到抑制，患者的生存時間延長，臨床效果肯定，具有較好的臨床應用前景。

5 TMZ聯合其他藥物治療

TMZ聯合其他藥物治療腦膠質瘤也取得了一定的臨床療效。Nifterik等[22]通過體外細胞試驗發現丙戊酸鈉不僅可增強TMZ的作用，還能增強細胞的輻射響應。Krauze等[23]在傳統的STUPP方案的基礎上加用丙戊酸鈉來治療新診斷的膠質母細胞瘤，結果發現患者的中位生存時間延長至29.6個月，中位無進展期10.5個月。丙戊酸鈉的劑量沒有增加3或4級不良反應的發生。和傳統的方法比較，該方案的臨床效果明顯。Stockhammer等[24]使用連續低劑量TMZ聯合COX-2抑制劑塞來昔布來治療復發的膠質母細胞瘤，TMZ 10 mg/m2，一天兩次，塞來昔布200 mg/d，結果中位無進展生存期4.2個月，6個月無進展生存率達到43%。Welzel等[25]將該方法應用于患有膠質母細胞瘤的老年患者，發現同樣取得了較好的臨床療效。另外還有學者使用TMZ聯合維A酸、依維莫司、福莫司汀、阿霉素、依托泊苷等方法，也均取得了一定的臨床療效。

6 展望

近年來，關于TMZ在腦膠質瘤化療中的作用研究較多，通過劑量的調整及與不同藥物的聯合化療，都取得了一定程度的臨床療效。然而因腫瘤耐藥性的存在，患者總體臨床獲益有限。隨著人類基因組計劃的完成和基因測序技術的代際進化，以及腫瘤基因組圖譜計劃的進行，依據個人基因組測序信息量體裁衣地為患者制定個體化治療方案將漸漸應用于臨床[26]。隨著各項研究的不斷深入，具有突破性的全新的治療膠質瘤的模式將會出現。在當前階段，需利用好現有的治療手段，加深對膠質瘤異質性特點的認識，對患者進行個體化綜合治療以達到最佳治療效果。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.035

R739.41

A

1003—6350（2017）10—1654—03

2016-06-12)

李英斌。E-mail：yingbinli65@sina.com