維生素D作為多發性硬化添加治療的系統評價

謝沁芳 李曉玲 孫靜潔 原鉑堯 王滿俠

(蘭州大學第二醫院神經內科，蘭州730030)

維生素D作為多發性硬化添加治療的系統評價

謝沁芳 李曉玲 孫靜潔 原鉑堯 王滿俠

(蘭州大學第二醫院神經內科，蘭州730030)

目的：評價維生素D作為添加治療多發性硬化的有效性與安全性。方法：通過檢索Pubmed、EMbase、Cochrane圖書館以及中國知網、萬方等電子數據庫獲取文獻，時間為2016年2月截止。使用檢索關鍵詞“多發性硬化”、“multiple sclerosis”、“MS”以及藥名“維生素D”、“vitamin D”“Cholecalciferol”。兩名作者獨立檢索以及提取數據。使用RevMan5.3軟件對提取資料進行統計分析。結果：共4個試驗247名患者納入研究。①有效性方面，在12個月時，維生素D在EDSS評分[MD=-0.33,95% Confidence interval (CI)=(-0.68,0.01),P=0.05]、復發率[MD=-0.08,95%CI=(-0.37,0.21),P=0.60]以及釓增強病變的數量[MD=-0.16,95%CI=(-0.57,0.25),P=0.45]與安慰劑無明顯差異。但24個月時，維生素D在EDSS評分[MD=-0.48,95%CI=(-0.87,-0.09),P=0.02]和復發率[MD=-0.27,95%CI=(-0.52,-0.02),P=0.03]均優于單一治療。②安全性方面，各研究均無高鈣血癥的發生，常見的不良反應有腹瀉、發熱、便秘、消化不良、頭疼等，但均屬輕度，停藥后可緩解。結論：維生素D作為添加治療多發性硬化時其臨床疾病指標表明與安慰劑無差異，但隨著治療時間的延遲，維生素D優于安慰劑。受納入研究數量和質量所限，上述結論尚需更大樣本量和更長期的研究予以驗證。

多發性硬化；維生素D ；Meta分析；有效性；安全性

多發性硬化(Multiple sclerosis，MS)是一種病因未明的中樞神經系統自身免疫性炎癥性疾病，其特點為髓鞘脫失和不同程度的軸突損傷。雖然發病原因尚不清楚，但是目前推測與遺傳因素、環境因素以及其他能引起異常免疫攻擊的因素有關。其中環境因素主要包括EB病毒感染、吸煙和維生素D(Vitamin D) 缺乏[1，2]。維生素D的缺乏可能是多發性硬化的一項危險因素，這一假設首次由Goldberg[3]在1974年提出，隨著維生素D免疫調節作用的發現這一假設也獲得了支持[4]。維生素D為固醇類衍生物，是一種脂溶性維生素。體內的維生素D主要有兩種來源：日光照射和飲食。290～315 nm的紫外線將皮膚內的7-脫氫膽固醇光解為維生素D原，再經過酶羥化合成維生素D 的生物活性產物1，25-二羥基維生素D3[1，25(OH)2D3]。近年來，維生素D與多發性硬化的關系越來越得到大家的關注，很多流行病學研究從多個角度探討了兩者的聯系，例如日照、日常維生素D的攝入水平以及血清1，25(OH)2D3的水平與多發性硬化在個體水平發展的關系[5-7]。還有一些研究發現高血清1，25(OH)2D3水平在臨床確診的多發性硬化患者中可以降低復發率、減少患者在MRI上新的T2加權病灶和釓增強病灶[8，9]。雖然現在很多證據表明維生素D有益于MS患者，但對于其能否作為添加治療輔助其他治療藥物促進其療效目前尚沒有明確定論。本研究采用Meta分析的方法評價維生素D作為添加治療多發性硬化的療效，以期為其使用提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型為前瞻性的隨機對照研究；②研究對象為確診的MS患者,MS采用McDonald標準作為診斷標準；③干預措施為維生素D，但試驗組和對照組有相同的基礎治療；④原始文獻需明確報告了療效的評判標準，且提供各治療組人數及結局變量(新病灶增加或擴大率、復發率、不良反應中任一項即可)的例數。

1.1.2 排除標準 ①非MS患者及非隨機對照試驗；②試驗組和對照組無基礎治療；③數據不完整、無法利用的文獻；④患者為兒童。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索 以“維生素D”、“多發性硬化”為關鍵詞或自由詞檢索萬方、中國知網等數據庫。以“vitamin D”、“Cholecalciferol”、“multiple sclerosis”、“MS”為關鍵詞或自由詞檢索Pubmed、EMbase及Cochrane圖書館。檢索年限截止到2016年2月，起始年限不限。再通過手工檢索篩查納入文獻的參考文獻。

1.2.2 資料提取與質量評價 2名人員分別獨立對納入的文獻進行資料提取及質量評價，意見不一致時與第三位評價員討論協商確定。從各文獻提取的內容包括：標題、第一作者、發表時間、患者年齡、性別、樣本量、給藥方法、療程、失訪率、復發率、EDSS值、不良反應、試驗質量(隨機分配的方法、隨機方案的隱藏、盲法的描述與合理性以及退出失訪的情況)等。

1.3 統計學方法 使用RevMan5.3軟件對提取資料進行統計分析。二分類變量選用比值比(OR)及其95%CI表示,連續性變量選用均數差(MD)及其95%CI表示。然后進行異質性檢驗(Test for heterogeneity)，采用I2檢驗估計異質性大小，若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析；若存在顯著異質性，則分析其可能原因，在排除明顯的臨床異型性的影響后采用隨機效應模型分析。通過固定效應模型分析和隨機效應模型分析比較的方法進行敏感性分析，如合并統計分析結果一致，則可靠性較好。

2 結果

2.1 納入文獻的特征及質量 按上述檢索策略共獲得757篇中、外文文獻題錄，閱讀題目及摘要后獲得20篇相關文獻，閱讀全文，最終納入4篇中、英文文獻[10-13]，共247例患者。兩組患者人口學基本特征及疾病特征等指標無顯著差異，具有可比性。納入文獻基本特征見表1，文獻篩選流程見圖1。納入文獻的偏倚風險評價結果見表2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 EDSS評分 3篇文獻[11-13]報道了治療后6個月的EDSS評分，各文獻間無統計學異質性(I2=0)，采用固定效應模型分析結果顯示：治療6個月后試驗組與對照組的EDSS評分差異無統計學意義[MD=-0.21，95%CI(-0.50,0.08)，P=0.16]；3篇文獻報道了治療后12個月的EDSS評分[10,12，13]，各文獻間無統計學異質性(I2=0)，采用固定效應模型分析結果顯示：治療12個月后兩組間的EDSS評分無統計學差異[MD=-0.33，95%CI(-0.68,0.01)，P=0.05]；1篇文獻報道了治療后24個月的EDSS評分[13]，處理結果顯示兩組間EDSS評分差異有統計學意義[MD=-0.48，95%CI(-0.87,-0.09)，P=0.02](圖2)。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Literature screening process and results

表1 納入文獻基本

Tab.1 Details of included studies

AuthorYearFollow?upsampleE/CSex(Female)VitaminDplaceboAgeInterventionsVitaminDPlaceboSoilu?H?nninen2012[10]201212months6634/32212018?55Cholecalciferol(Dekristol)containing20mgofcholecalciferol，correspondingto20000Uor05mgofvitaminD3，inara?chisoilinsidearefinedgelatinecapsuleforonceweeklyperoraltreatmentMatchingplacebocapsules(Swiss?Caps，Switzerland)wereusedMosayebi2011[11]20116months5926/33172518?60Received300000UvitaminD3everymonthasintra?muscularinjectionreceived025μgadjunctcalcitriolAmetabolicallyactiveformofvitaminReceivedplaceboasintra?muscularinjectionShaygannejad2012[12]201212months5025/25222215?60D(1，25?dehdroxyvitaminD3)perdayandincreasedto05μg/dafter2weeksandcontinuedfor12monthsReceivedplacebofor12monthsLuo2014[13]201424months7236/361919≥18Rceivedmethylprednisoloneandcalcitriol025μg/d，continuedfor24monthsOnlyreceivedmethylpred?nisolone

表2 納入文獻的偏倚風險評價

Tab.2 Risk of bias of each criterion of each included study

IncludedstudiesRandomAllocationconcealmentBlindingIncompleteoutcomedateSelectivereportingOtherbiasSoilu?H?nninen2012YesYesYesNoNoUnclearMosayebi2011UnclearUnclearYesNoNoUnclearShaygannejad2012YesYesYesYesNoUnclearLuo2014UnclearUnclearUnclearYesNoUnclear

2.2.2 復發率 2篇文獻報道了治療后12個月的復發率[10,12]，各文獻間無統計學異質性(I2=0)，采用固定效應模型分析結果顯示：治療12個月后試驗組與對照組的復發率差異無統計學意義[MD=-0.08，95%CI(-0.37,0.21)，P=0.60]；1篇文獻報道了治療后24個月的復發率[13]，結果顯示添加維生素D治療的試驗組與對照組相比，復發率降低[MD=-0.27，95%CI(-0.52,-0.02)，P=0.03] (圖3)。

2.2.3 釓增強病灶 2篇文獻報道了治療后的釓增強病灶[10，11]，各文獻間無統計學異質性(I2=0)，采用固定效應模型分析結果顯示：治療后添加維生素D的試驗組與對照組的釓增強病灶無統計學差異[MD=-0.16，95%CI(-0.57,0.25)，P=0.45](圖4)。

2.2.4 不良反應 共3篇研究提到不良反應[10,12,13]。Soilu-H?nninen等[10]的研究顯示在接受維生素D輔助治療的患者中沒有高鈣血癥的發生，5名維生素D組患者和2名安慰劑組患者出現了腹瀉，發熱出現在5名維生素D患者和2名安慰劑組患者身上，嚴重不良反應分別有1例在維生素D組(該患者在干擾素注射部位出現丹毒，后在醫院進行抗生素治療)和2例在安慰劑組(分別為擇期髖關節手術和肘關節骨折)，剩余的其他不良發應在兩組的發生率相似。Shaygannejad等[12]的研究指出維生素D治療的耐受性良好，其報道的大部分不良反應在嚴重程度分類上都屬于輕度，常見的不良反應主要有：便秘(維生素D組6例、安慰劑組4例)、消化不良(維生素D組6例、安慰劑組2例)、疲勞(維生素D組4例、安慰劑組5例)和頭疼(維生素D組2例、安慰劑組1例)，兩組間的不良反應在發作頻率或發作形式上沒有實質性的差異，也沒有排尿功能障礙或有癥狀的腎結石的發生。羅高權等[13]的研究顯示兩組患者的激素相關不良反應主要有：肥胖、胃痛及不適、肝功能異常等，在研究過程中沒有發現維生素D的相關不良反應，比如頭疼、頭昏、高鈣、腎結石等。

圖2 兩組EDSS評分的森林圖Fig.2 Forest plot showing EDSS

圖3 兩組復發率的森林圖Fig.3 Forest plot showing relapse rate of MS

圖4 兩組釓增強病灶的森林圖Fig.4 Forest plot showing the number of gadolinium-enhancing lesions

3 討論

目前多發性硬化的治療主要是以免疫抑制劑為主，但是免疫抑制治療存在的主要問題是對機體免疫功能廣泛的抑制，而且目前我國還沒有自主研發的疾病修正治療藥物上市，CFDA先后批準引進了INFβ-1a和INFβ-1b，但是因為藥物治療費用昂貴，故在國內的使用率較低，使得我國MS緩解期的治療與發達國家存在較大差距。越來越多的證據表明維生素D具有免疫調節作用，能夠調節自身免疫反應，維生素D作為一種免疫抑制劑既能夠起到預防和治療MS的作用，又不會產生廣泛的免疫抑制效果，但目前維生素D作為多發性硬化的添加治療療效尚不明確，需進一步的臨床評價。我們的Meta分析可以得出以下結論：①維生素D作為添加治療多發性硬化時，其EDSS評分在6、12個月時與安慰劑無差異，但在24個月時表現出優勢。②與安慰劑相比，在12個月時維生素D的復發率無差異，但在24個月時，維生素D能夠減少復發次數。③維生素D在減少釓增強病灶上并無優勢，與安慰劑相比無統計學差異。由此我們推測維生素D作為多發性硬化的輔助治療時，在治療早期或許對疾病的進展影響不大，但是隨著治療時間的延長，維生素D則會體現出它的有效性。本文通過固定效應模型分析和隨機效應模型分析進行敏感性分析，兩種模型分析的結果相近似，說明此次Meta分析的結果穩定，其結論具有一定的臨床指導意義。

由于本研究為二次研究,其質量主要依賴于原始研究的質量,故可能存在以下局限性:①本次Meta分析僅檢索部分數據庫，檢索文獻語種僅為中文和英文，雖包含部分譯成英文文獻，但肯定影響資料的全面性，存在語種偏倚、數據庫偏倚；②納入文獻的數量較少、樣本量太小，說服力不高；③目前國際上幾個維生素D添加治療MS的試驗仍在進行中,對新病例、新信息的追蹤還需持續進行,不斷更新。

綜上所述，我們推測維生素D作為多發性硬化的輔助治療是有效的，但由于多發性硬化是一種慢性疾病，其治療周期長而且起效慢，短期的維生素D治療或許對疾病的進展并無太大影響，但是隨著治療時間的延長，維生素D則會表現出它的優勢。不過僅有一個試驗治療持續了24個月，故延長治療時間至24個月能否改善MS的療效指標仍需要更多的臨床試驗去明確。同時，維生素D 的最佳治療時間、最佳治療劑量等也仍在摸索中，所以還需要更多大樣本量的臨床試驗來明確。目前國際上有幾個維生素D添加治療MS的試驗仍在進行中，我們也會持續關注、對我們的結果不斷更新。本研究的意義是通過評價維生素D作為輔助治療MS的有效性和安全性，使得維生素D 作為一種安全廉價的新型免疫調節劑得到臨床醫師的關注，為MS的預防和治療提供新的方法和思路。

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[收稿2016-04-15 修回2016-07-04]

(編輯 許四平)

Systematic review of vitamin D as add-on therapy in multiple sclerosis

XIEQin-Fang,LIXiao-Ling,SUNJing-Jie,YUANBo-Yao,WANGMan-Xia.

DepartmentofNeurology,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China

Objective:To evaluate a Meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) in multiple sclerosis (MS) patients to evaluate the efficacy of vitamin D as add-on therapy.Methods: Searched Pubmed,EMbase,the Cochrane Library,CNKI,Wanfang Data base and so on up to february 2016 using the keywords:"multiple sclerosis" or "MS" and the drug names:"vitamin D" or "Cholecalciferol".Two authors independently selected the articles and extracted the data.We performed meta-analysis using Review Manager (RevMan) version 5.3 software.Results: Four RCTs with a total of 247 patients were selected.①Compared to the placebo,the EDSS score[MD=-0.33,95% Confidence interval (CI)=(0.68,0.01),P=0.05],the annual relapse rate[MD=-0.08,95%CI=(-0.37,0.21),P=0.60]and the number of gadolinium-enhancing lesions[MD=-0.16,95%CI=(-0.57,0.25),P=0.45] showed no significant difference at 12 months,meanwhile the EDSS score[MD=-0.48,95%CI=(0.87,-0.09),P=0.02] and the annual relapse rate[MD=-0.27,95%CI=(-0.52,-0.02),P=0.03] were significantly less in the vitamin D group at 24 months.②Safety evaluation:There was no hypercalcaemia in vitamin D treated patients in each studies,main adverse events reported were diarrhoea,fever,constipation,dyspepsia,headache and so on.These symptoms were mild,after stopping drug can relieve the general.Conclusion: Vitamin D as an added in the treatment of MS showed as same as the placebo in some clinical indicators.However,after a longer treatment,the clinical indicators were significantly lower in the vitamin D group.Due to limited quantity and quality of the included studies，further larger and more prolonged studies are merited to verify the above conclusion.

Multiple sclerosis;Vitamin D;Meta-analysis;Efficacy;Safety

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.02.020

謝沁芳(1990年-)，女，碩士，住院醫師，主要從事神經感染與免疫方面的研究，E-mail:531096850@qq.com。

及指導教師：王滿俠(1962年-)，女，教授，主任醫師，博士生導師，主要從事神經感染與免疫方面的研究，E-mail:wmx322@aliyun.com。

R741

A

1000-484X(2017)02-0259-05