骨肉瘤相關分子機制研究進展

張明，胡向陽，杜遠立

(三峽大學人民醫院·宜昌市第一人民醫院骨科，湖北宜昌443000)

骨肉瘤相關分子機制研究進展

張明，胡向陽，杜遠立

(三峽大學人民醫院·宜昌市第一人民醫院骨科，湖北宜昌443000)

骨肉瘤是臨床常見的骨科惡性腫瘤之一，其侵襲力強，可早期轉移，預后差。近年來，對于骨肉瘤的相關信號通路及分子機制研究愈發收到學者的重視，且對于信號通路、分子機制的研究也為骨肉瘤的治療提供了更多的可能。本文主要從細胞信號通路，抑癌基因、癌基因表達失衡，成骨細胞分化缺陷三部分介紹骨肉瘤相關分子機制研究進展。

骨肉瘤；分子機制；信號通路；癌基因

骨肉瘤(osteosarcoma，OS)是青少年中最常見的惡性腫瘤之一。隨著新輔助化療、手術治療及綜合治療的不斷進步，骨肉瘤5年生存率已達到60%～70%，但由于骨肉瘤細胞侵襲力強，早期就可經血運轉移，且易產生耐藥，其5年生存率僅為50%，預后較差，病死率較高。雖然導致骨肉瘤發生、發展的分子機制尚未完全闡明，但不斷有報道顯示胞內信號通路異常，癌基因、抑癌基因表達失衡及成骨細胞分化缺陷在骨肉瘤發生發展過程中起到重要作用，本文就上述內容做一綜述。

1 細胞信號通路異常

當細胞受到某種胞外刺激后，需要將這一刺激產生的信息傳入胞內，致使細胞依據刺激產生的信息做出一定反應，這一傳遞信息的路徑稱之為細胞信號通路。細胞信號傳導異常在骨肉瘤的發生、發展過程中起到了非常重要的作用。胰島素樣生長因子(IGF)信號軸在青少年時期骨發育階段與骨肉瘤關系密切。正常的IGF信號軸由胰島素樣生長因子配體激活IGF-1受體(IGF-1R)后，激活的IGF-1R可以刺激細胞增殖、蛋白合成、葡萄糖代謝，同時還能抑制細胞凋亡[1]。最近研究發現IGF信號軸調控缺失與腫瘤的轉移有著密切的關聯[2]。Jentzsch等[3]和Wang等[4]研究發現預后較差的骨肉瘤患者中，其IGF-1與IGF-1R表達量增高。此外，Shimizu等[5]在研究中還發現，胰島素樣生長因子2 (IGF-2)可以通過一種自噬休眠狀態介導腫瘤細胞耐藥，使細胞不被化療藥物殺傷。IGF信號軸下游媒介，如IGF、胰島素信號通路、胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)對于間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)的分化都非常重要。報道顯示，在OS中，IGF結合蛋白(IGF binding proteins，IGFBPs)通過IGF依賴、IGF非依賴性機制調節IGF信號軸。Contaldo等[6]發現下調上述調控媒介可導致OS細胞向惡性轉化。IGF結合蛋白5(IGF binding proteins 5，IGFBP-5)在許多細胞系中明顯下調。Luther等[7]和Su等[8]研究顯示，外源性給予IGFBP-5可以通過多種機制抑制腫瘤生長及轉移。

IGF-1R下游信號經由磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)、Ras/MAPK/ERK信號級聯通路(reticular activating system，Ras，網狀激活系統；mitogen-activated protein kinases，MAPK，絲裂原活化蛋白激酶；extracellular regulated protein kinases，ERK，細胞外調節蛋白激酶)傳遞[9]。PI3K/AKT與OS發病機制已被證實有顯著關聯。Zhang等[10]研究證實上調PI3K/AKT表達，可以促進OS細胞增殖、增強侵襲力，并減少腫瘤細胞凋亡。研究發現，多種分子可促使OS細胞產生上述改變，包括長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，LncRNA)、肺腺癌轉移相關轉錄子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)、腫瘤壞死因子受體相關因子4(tumor necrosis factor receptor-associated factor 4，TRAF4)、自噬相關蛋白6(autophagy related protein 6，Beclin-1)[11]。抑制PI3K/AKT活性不僅可減弱腫瘤侵襲力，還可以逆轉細胞耐藥性[12-13]。陳倩竹等[14]在研究中發現下調異質核核糖核蛋白A2/B1(heterogeneous-nuclear ribonucleoprotein A2/ B1，hnRNPA2/B1)表達能夠抑制骨肉瘤細胞的生長，其機制可能涉及Akt信號通路的調控。Niu等[15]和Zhu等[16]研究表明Aurora-A、Aurora-B激酶抑制劑可抑制PI3K/AKT活性。周云飛等[17]研究發現Let-7a/g/i可負向調控Aurora-B在骨肉瘤細胞中的表達。TAp73抑癌基因p53家族的成員之一。許遵營等[18]研究發現人骨肉瘤中抑癌基因TAp73可與骨肉瘤中自噬相關因子Beclin1依賴的腫瘤自噬活性上調有關，檢測TAp73和Beclin1在人骨肉瘤中的表達水平可有助于患者臨床預后判斷。

Bianchi等[19]研究顯示炎癥及細胞因子信號通路與OS發生有著密切的關聯。Zhang等[20]研究發現轉化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)不僅在OS細胞向腫瘤干細胞分化中起重要作用，且與腫瘤侵襲、放化療、預后呈密切關聯。另一項研究顯示，腫瘤細胞中通常能夠發現自分泌信號途徑，TGF-β還能通過激活MAPK信號通路增加OS細胞的遷移能力[21]。同樣，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)與OS播散有密切關聯，盡管最近有報道TNF-α的單克隆抗體抑制劑英夫利昔單抗(Infliximab)在小鼠模型中可以抑制OS細胞運動和肺轉移[22]。

白細胞介素(IL)是另一類在OS發生、發展過程中有重要作用的細胞因子。Zhou等[23]研究發現促炎性細胞因子IL-32，呈劑量依賴性激活AKT信號通路及上調基質金屬蛋白酶13(matrix metalloproteinase 13，MMP13)的表達，從而增強細胞侵襲、轉移能力。TNF-α、IL-1β調節OS細胞中IL-34的表達，IL-34通過促進腫瘤新生血管的形成及召集腫瘤相關巨噬細胞促進腫瘤轉移，而腫瘤相關巨噬細胞能夠產生更多TGF-β并促進腫瘤生長[24-25]。研究也發現，IL-11受體是多種腫瘤患者長期預后不良的指標，其在骨肉瘤患者亦呈過表達[26]。

單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1或CCL2)是可以刺激巨噬細胞釋放小分子的一類趨化因子，而后者可以召集更多的炎性細胞來此維持腫瘤的侵襲性。研究顯示，MCP-1在單核細胞穿過血管內皮進入組織的過程中發揮作用[27]。也有學者研究表明在OS中，MCP-1表達明顯上調，且能激活AKT信號通路。敲除MCP-1基因后，OS細胞增殖及侵襲能力明顯受限。白細胞介素、JAK2/STAT3信號通路等在OS發生、發展中也發揮了一定作用[28]。體內外實驗證明使用JAK2/STAT3抑制劑能夠阻滯OS細胞生長，Yan等[29]和Liu等[30]在研究中通過抑制STAT3短發夾RNA也得到了相類似的結果。

2 抑癌基因、癌基因表達失衡

癌基因(oncogene)是指其激活后會引起細胞癌變的基因，抑癌基因是指在正常細胞中存在，激活后具有細胞增殖作用，但缺失或被抑制后期抑癌作用減弱或消失的基因。與其他腫瘤相類似，癌基因、抑癌基因表達失衡是骨肉瘤發生、發展的重要機制之一。與腫瘤復發密切相關的c-Myc是骨肉瘤中研究最廣泛和深入的癌基因之一，其在骨肉瘤中過表達量超過10%。Han等[31]和Wu等[32]在研究中已經確認c-Myc可以通過激活MEK-ERK通路和減少細胞凋亡、增加OS細胞的侵襲力。有文獻報道，c-Myc活性被抑制后，OS細胞增殖、侵襲及細胞活性減弱[33]。與c-Myc類似，c-Fos也是一種癌基因，其在原發腫瘤中表達上調與腫瘤轉移率呈正相關。Liu等[34]研究表明，在OS等細胞中通過下調，c-Fos可以抑制OS細分化。Walter等[35]在另一項研究中下調細胞周期調節相關的癌基因S100A4，也可以抑制OS細胞凋亡及分化。

史繼德等[36]在研究中證實IRX2(iroquois homebox 2)基因可部分通過JAK3/STAT5信號通路調控骨肉瘤細胞的增殖。仇超等[37]在研究中發現抑制ID1基因表達可以逆轉骨肉瘤的惡性生物學行為并誘導骨肉瘤細胞發生骨轉化。沉默多聚核苷酸激酶/磷酸酶(polynucleotide kinase/phosphatase，PNKP)不僅可以增加骨肉瘤細胞放射治療的敏感性，使細胞周期停滯在S期，還能促進細胞凋亡、降低線粒體膜電位水平[38]。癌基因Eag在MG-63細胞中高表達，其參與骨肉瘤細胞增殖，且受到p38 MAPK/p53信號通路的調控[39]；另有報道特異性沉默Eag1基因、過表達腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)可產生協同抗骨肉瘤作用[40]。

Yu等[41]研究表明轉錄因子MEF2D過表達時可以通過miRNA作用于細胞周期G2/M從而抑制細胞增殖。近期實驗表明，編碼Aurora-A激酶的基因AURKA是一致癌基因，同時亦是重要的有絲分裂調節因子[42]。沉默AURKA或抑制Aurora-A激酶活性不僅通過引起細胞超倍體和凋亡，而且在OS耐藥細胞株中能與傳統化療藥物協同作用，起到良好的協同殺傷效果[43]。而OS分子生物學機制真正的復雜性在于，在OS中起作用的癌基因、抑癌基因被不斷報道。這些新發現的癌基因、抑癌基因包括：PAK7(p21-activated kinase 7，p21活化激酶7)、E2F2(E2F transcription factor 2，E2F轉錄因子2)、SATB1(special AT-rich sequence-binding Protein-1，富含AT序列結合蛋白1)及一些microRNA(如miRNA-301a)。上述新發現的癌基因、抑癌基因在OS發病機制中的具體作用仍有待深入研究。

3 成骨細胞分化缺陷

骨組織的成型與生長其實是骨祖細胞、成骨細胞、骨細胞及破骨細胞之間的動態平衡。而骨肉瘤好發于青少年原因之一可能是，青少年時期骨轉化水平高，成骨相關的細胞分化缺陷容易被放大[44]。成骨細胞來源于MSCs，而未分化的骨髓基質細胞具有自我更新及向骨、肌肉、肌腱、脂肪分化的潛力。內源性或外源性環境因素可以影響MSCs向成骨細胞轉化。內、外微環境失調或受到其他刺激(如促腫瘤炎癥細胞因子)引起細胞增殖與分化失衡，最終導致惡性腫瘤的發生。

成骨細胞與骨肉瘤細胞不僅在細胞增生性、抗凋亡及其基因表達譜上有高度相似性，且二者都能表達堿性磷酸酶(ALP)、結締組織生長因子(CTGF)。成骨細胞系、未分化或侵襲性較小的腫瘤細胞中存在細胞分化缺陷。研究發現，在高度侵襲性的OS細胞中，骨鈣素(OCN)、骨橋蛋白(OPN)表達量較低，但二者在成熟的成骨細胞中表達量較高[45]。OS細胞可以通過通過端粒的替代延長(alternative lengthening of telomeres，ALT)抗衰老晚期成骨細胞,而成骨細胞則不具備這一能力。大多數終末分化的成骨細胞因復制次數增多而導致端粒縮短，OS細胞通過ALT方式使其保持類干細胞狀態及應對外源性刺激。

骨形成蛋白(BMPs)代表了一類對OS細胞刺激因子。一般認為BMPs能夠促進MSCs向成骨細胞系分化。現有報道證實BMPs不僅能夠誘導OS細胞的分化，更能夠增強OS細胞侵襲性。這主要是因為轉錄因子Rnux2的低表達。Runx2能能夠通過調節BMP活性來阻滯細胞周期及促進細胞終末分化。然而Martin等[46]研究表明RUNX2基因的過表達與骨肉瘤患者預后呈負相關，提示RNUX2的表達對成骨細胞的調控有密切關聯。

BMPs是通過Wnt糖蛋白信號通路發揮作用。Wnt糖蛋白信號通路已經被證實能夠發揮抑制成骨細胞分化的作用[47]。Wnt信號通路異常可通過典型與非典型的β-catenin通路致使細胞分化及遷移能力增加[48]。除BMPs、Runx2及Wnt外，又不斷發現可以促進OS細胞分化的蛋白。這些蛋白包括核受體家族的超級蛋白PPARγ、視黃醇、雌激素等，研究證實上述蛋白可以抑制細胞增殖、提高OS細胞對凋亡易感性[49]。p21是一種促凋亡細胞周期調控因子，調控成骨細胞分化及凋亡，核受體激動劑-1，25-二羥維生素D3(D3[1,25(OH) 2D3])，通過上調能夠p21表達水平[50]。總結上述研究不難發現細胞分化缺失在骨肉瘤發生過程中發揮關鍵作用。

4 小結

綜上所述，骨肉瘤發病機制的研究在分子生物學領域愈發廣泛和深入，使得未來對于骨肉瘤治療有更多的可能。隨著研究的深入，可以更好的理解不同信號通路與細胞分化途徑之間的聯系，也就為發現在骨肉瘤發生、發展中起關鍵作用的信號通路、分子提供了可能，進而也就能針對這些信號通路、分子設計出更加高效低毒的抗腫瘤藥物，提高骨肉瘤患者生活質量，改善預后。

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Research progress in molecular mechanism of osteosarcoma.

ZHANG Ming,HU Xiang-yang,DU Yuan-li.
Department of Orthopedics,the First People's Hospital of Yichang(The People's Hospital of China Three Gorges University), Yichang 443000,Hubei,CHINA

Osteosarcoma(OS)is one of the common malignant tumors in Department of Orthopedics.It has strong invasion ability,and early metastasis and poor prognosis.In recent years,studies regarding the signaling pathways and molecular mechanisms of osteosarcoma have

more and more attention among the scholars,which also provides more possibilities for the treatment of osteosarcoma.This article introduces the osteosarcoma related molecular mechanisms mainly from the cell signaling pathway,tumor suppressor gene and oncogene expression imbalance,and osteogenic differentiation defect.

Osteosarcoma(OS);Molecular mechanisms;Signaling pathway;Oncogene

R738

A

1003—6350（2017）11—1826—04

2016-09-12)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.035

湖北省衛生計生委西醫類一般項目（編號：WJ2015MB172）

杜遠立。E-mail：Duyuanli2008@163.com