影響瞬時彈性成像診斷肝纖維化分期因素的研究進展

高揚，王朋，平杰，張玲，張秉宜，王君

(1.宜昌市第一人民醫院超聲影像科，湖北 宜昌 443000；2.三峽大學人民醫院轉化神經科學&神經再生修復實驗室，湖北 宜昌 443002)

影響瞬時彈性成像診斷肝纖維化分期因素的研究進展

高揚1，王朋2，平杰1，張玲1，張秉宜1，王君2

(1.宜昌市第一人民醫院超聲影像科，湖北 宜昌 443000；2.三峽大學人民醫院轉化神經科學&神經再生修復實驗室，湖北 宜昌 443002)

肝纖維化是多種慢性肝臟疾病的共同終點，肝纖維化可進展為肝硬化、肝衰竭、肝癌，從而導致死亡，肝纖維化和肝硬化的準確診斷對于肝臟疾病的預測、干預和預后至關重要。瞬時彈性成像(transient elastography；TE)作為基于肝臟硬度測量的無創方法之一，與傳統肝臟組織活檢相比具有諸多優勢，廣泛應用于慢性肝臟疾病患者的肝纖維化分期診斷；但是，體內外諸多因素可影響肝臟硬度值和TE結果以及慢性肝臟疾病的臨床管理。因此，本文著重介紹影響肝臟硬度和瞬時彈性成像檢查結果的關鍵因素。

瞬時彈性成像；肝臟硬度；肝纖維化分期；影響因素

肝纖維化是多種慢性肝臟疾病的共同終點，肝纖維化可進展為肝硬化、肝衰竭、肝細胞癌導致死亡，肝纖維化和肝硬化的準確診斷對于肝臟疾病的預測、及時干預、預后至關重要[1]。基于肝活檢的METAVIR分期法將肝纖維化分為F0(無纖維化)、F1(匯管區擴張纖維化)、F2(少量間隔纖維化)、F3(大量間隔纖維化)和F4(肝硬化)4期[2]。在肝纖維化過程中，肝臟硬度隨病程進展而改變，瞬時彈性成像(transient elastogra-phy，TE)是基于肝臟硬度測量肝纖維化分期的無創方法之一，以法國Echosens公司研發的彈性成像FibroScan為代表[3]。與傳統肝臟組織活檢相比，此方法無痛，不會導致并發癥，更易為患者所接受，其操作的可重復性可進一步提高診斷的準確性[4]。TE可對肝臟纖維化進行分期并可用于慢性肝臟疾病結局的預測[5-6]。一些體內外因素可影響肝臟硬度值從而影響TE結果，使用TE診斷肝纖維化分期，需要考慮體內外的干擾因素以避免誤診[7]。

1 TE

TE的原理是：超聲換能器探頭發射中振幅和低頻(50Hz)的振動脈沖，使得彈性剪切波在組織中傳播，組織硬度與剪切波傳播速度呈正相關，利用脈沖回波超聲探測器測量剪切波的傳播速度[8]，從而得出組織硬度，整個操作過程時間短，且可在患者的床邊進行。探頭放置于劍突下水平線與右腋中線交點所處的肋間(即肝右葉)[9]，操作醫師借助超聲圖像，定位肝臟部分游離大血管結構并獲取測量數據，軟件系統對所測肝臟硬度測量(liver stiffness measurement；LSM)數據進行分析，如數據有效則錄入，如數據無效則不錄入，TE的結果以錄入的10個有效數據的中位數顯示，所有有效數據的范圍為2.5～75.0 kPa[10]。當滿足以下所有條件時，TE的結果被視為有效：(1)10次成功的測量值；(2)：四分位數的范圍低于中位數的30%；(3)：超過60%的成功率[11]。目前，用于成人肝纖維化分期的探頭有兩種：M型探頭，應用于正常體重患者的標準探頭；XL型探頭，應用于肥胖患者或M型探頭所測數據不準確時。TE正常值是使用M型探頭測量正常個體所得值，約為5.5 kPa。根據TE的原理可知肝臟組織硬度在TE診斷肝纖維化分期的過程中起關鍵作用，因此，日常臨床實踐操作過程中，許多可影響肝臟硬度的體內外因素可導致肝纖維化分期診斷的偏差。

2 體內因素

2.1 ALT水平 谷丙轉氨酶(alanine transaminases；ALT)作為肝功能損害最敏感的檢測指標，主要存在于肝細胞漿內，細胞內濃度高于血清中1 000～3 000倍。血清谷丙轉氨酶的升高代表著肝細胞的破壞，肝臟嚴重的炎癥活動可使ALT超過正常上限(upper limit of normal；ULN)的10倍，從而導致肝臟硬度增加和纖維化程度的高估[12]。最近的研究表明，即使肝臟的炎性活動較弱，肝臟纖維化程度也可能被高估，在通過肝活檢已驗證具有相同的纖維化階段的慢性乙型肝炎患者中，ALT水平高于2倍ULN患者的TE結果與轉氨酶正常患者相比要高(9.5:4.7 kPa；P＞0.001)[13]，3個月的抗病毒治療后肝臟硬度明顯降低(7.9:6.4 kPa；P＜0.001)[14]，在慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)中也出現類似的研究結果。肝臟組織活檢驗證的肝纖維化階段≥F3的患者中，具有嚴重壞死性炎癥活動(A2A3A4)患者的LSM值具有比肝臟無炎癥活動患者(A0A1)更高的肝臟硬度值(14.6：6.2 kPa；P＜0.05)[15]。因此，肝臟炎性活動所表現出的ALT水平的升高可增加肝臟硬度從而導致TE對肝纖維化分期的高估。

2.2 肝外膽汁淤積和肝瘀血 研究表明，肝臟硬度與總膽紅素水平高度相關，在膽汁成功引流后肝臟硬度值降低(從10.8 kPa降低至7.1 kPa，7.6 kPa降低至5.4 kPa)[16-17]，膽汁淤積造成的肝臟硬度增高的原因暫不清楚，但可能與組織腫脹、炎癥、水腫、膽汁流出導致的細胞內壓力增高有關。此外，增高的靜水壓也可增加肝臟硬度[14]。研究表明，慢性心力衰竭患者心臟移植后肝臟硬度明顯降低(44.3 kPa降低至3.8 kPa)，Colli等[18]的研究驗證了這個假設，利用TE對于心臟功能障礙患者和對照組的肝臟硬度進行評估，心力衰竭患者的LSM值明顯高于對照組，而且在住院治療后，肝臟硬度值顯著下降，此外右心衰竭患者的LSM值高于對照組。心功能不全導致的肝臟硬度增高是因為造成肝靜脈壓力增高導致肝瘀血，從而導致肝臟硬度增高。肝瘀血可增加肝臟硬度的測量值導致肝臟纖維化的高估的和肝硬化的分期錯誤。

2.3 非空腹狀態 在無肝纖維化和中度肝纖維化的患者當中，進食后LSM明顯升高，并在180 min后恢復正常[18]。在CHC患者中，非空腹狀態對肝臟硬度的影響得到了驗證，肝臟硬度在進食后15～45 min升高，在進食后120 min回到基礎水平[20]，這些研究結果提示TE應該在進食后120～180 min進行，以保證其結果不受進食影響。

2.4 肝脂肪變性 肝臟脂肪變性可能在TE中導致肝纖維化程度的高估，與無脂肪肝的患者相比，肝臟嚴重脂肪變性患者的肝臟硬度值顯著增高。與無肝臟脂肪變性的患者相比，肝臟脂肪變性患者在TE中的假陽性率顯著升高[21]。在CHC患者中也觀察到類似的結果，在肝纖維化的同一階段，中-重度脂肪肝的患者肝臟硬度值明顯高于無肝臟脂肪變性的患者[22]。

2.5 其他因素 慢性肝病的病因也可影響肝臟硬度，淤膽型肝炎的患者，如原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎，肝臟硬度值明顯高于病毒性肝炎患者；因此，膽汁淤積導致的肝臟疾病在肝纖維化的每個等級的臨界值都高于慢性病毒性肝炎；同樣，在酒精性肝病中，肝纖維化的每個等級的臨界值也偏高[23]，目前尚無證據表明肝癌可對肝臟硬度產生影響，但TE對肝臟腫瘤的發展和預后具有良好的預測價值[24]。此外，肥胖的人肝臟硬度高于體重正常的人，雌性肝臟硬度高于雄性[25-26]。Castéra等[27]研究表明TE的結果不準確性也與患者的年齡、性別、代謝因素、身體質量指數和操作醫師的經驗有關。諸多的體內因素，包括ALT水平、肝外膽汁淤積、肝瘀血、非空腹狀態、肝脂肪變性都可導致肝臟硬度的增加，從而導致TE的LSM偏高，從而導致TE對肝纖維化分期的偏差及高估。

3 體外因素

3.1 探頭因素 M型和XL型兩種探頭測量的都是肝臟內一個寬4 cm，高1 cm的圓柱體(比肝臟組織活檢體積大100倍)肝組織的LSM值，兩種探頭的差異在于超聲波發射頻率(M型：3.5 MHz；ML：2.5 MHz)、振幅(M型：2 mm；XL型：3 mm)和尖端直徑(M型：9 mm；XL型：12 mm)，此外，XL型探頭的測量深度比M型探頭測量深度深。TE的結果顯示使用M型探頭時的不準確率在20%左右，而使用XL型探頭的不準確率低于M型探頭[28]。

3.2 操作醫師的影響 操作醫師的經驗可影響TE的準確性和診斷性能，Castéra等[25]在對13 000例檢查進行分析后，發現操作者的經驗與TE的不準確性相關。研究證實了操作醫師對TE診斷性能的影響，以FibroTest作為參考標準，在排除了缺乏經驗的操作醫師操作的檢查結果后，TE的準確性和診斷性能得到提升[9]，在此認為經驗豐富者為至少進行100例檢查的操作醫師[29]。

3.3 觀察者之間的差異 TE的可重復性結果在近幾年出現了爭議，最初報導其組內相關系數(intraclass correlation coefficient，ICC)偏高[30]，除了相似的結果外，其他學者的研究表明由同一經驗豐富者使用TE診斷肝纖維化的分期檢查中，出現至少一個等級偏差的誤差發生率為25%[31]，最近的研究表明TE具有較高的肝纖維化分期診斷率，由同一位經驗豐富的操作人員進行的兩項檢查中，其結果具有良好的相關性并表現為高ICC值[27，32-34]。然而，這些研究中出現至少一個等級偏差的誤差發生率為20%～30%，即使應用肝臟組織活檢，區分中間相鄰等級的肝纖維化程度也是非常困難的[35]，肝纖維化的分期出現至少一個等級的偏差會影響慢性肝病患者的管理。對于CHC患者，肝纖維化程度的正確分期會對新的抗病毒藥物的使用以及治療時間產生影響[36]。這種誤差可能與肋間隙的選擇、探頭位置的選擇[37]和TE技術本身在檢查過程中的一些無法控制的因素有關。在縱向隨訪過程中，由于其操作者為相同豐富經驗的操作醫師，而且縱向隨訪可將觀察者的可變性降低到最小，所以最終的TE結果比單次測量更加精確[38]。

諸多體外因素雖然對肝臟硬度不產生影響，但可對TE的結果產生影響，而且這些因素的不可控性更高，所以在進行TE診斷肝纖維化分期時，應考慮其影響并盡可能規避。其中體內因素中的非空腹狀態可在臨床實際操作中控制，所以在TE診斷肝纖維化分期時，應由有經驗的操作醫師在患者空腹的狀態進行，并且結合血清標志物，其結果應該由全面了解了這個方法局限性的專業臨床醫生進行處理，從而減少TE所產生的偏差，減少肝纖維化分期診斷的高估。

4 結語

在過去十幾年間，TE在肝纖維化的分期診斷上迅速發展，其可能在未來替代肝組織活檢在肝纖維化分期診斷中的地位，但是肝臟硬度可能因非空腹狀態，轉氨酶水平，心臟衰竭，肝外膽汁淤積和嚴重的肝脂肪變性等體內因素而改變，探頭類型、操作醫師的經驗，觀察者間的差異等體外因素亦可影響TE的結果，從而導致肝纖維化程度的偏差與高估。而且，這些體內外因素在患者的慢性肝病管理中所造成的影響是不可忽視的。所以，在診斷肝纖維化分期診斷中，應結合肝組織活檢，血清學標記物，以及循證醫學來不斷豐富，改善TE的檢查方法，從而使得肝纖維化的分期診斷的檢查方法準確，無創，可重復和高效。對于影響TE在肝纖維化分期診斷中的影響因素的發現及對TE診斷方法的改善，尚待下一步深入研究。

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Progression of influencing factors on liver fibrosis staging by transient elastography.

GAO Yang1,WANG Peng2, PING Jie1,ZHANG Ling1,ZHANG Bing-yi1,WANG Jun2.1.Department of Ultrasonic Image,the First People's Hospital of Yichang,Yichang 443000,Hubei,CHINA;2.Translational Neuroscience&Neural Regeneration and Repair Institute, People's Hospital of China Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei,CHINA

Liver fibrosis is the common end-point of a variety of chronic liver diseases.Liver fibrosis can progress to cirrhosis,liver failure and hepatocellular carcinoma,which can result in death.Accurate diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis is essential for prognostication of liver disease and for timely intervention to prevent negative outcome. Transient elastography(TE)as one of the most validated non-invasive methods based on liver stiffness measurement (LSM),as compared with conventional liver biopsy,has many advantages,and is widely used in patients with chronic liver diseases for liver fibrosis staging.However,many factorsin vivoandvitrocan affect the LSM thus affecting the consequence of the clinical management of chronic liver disease and results of TE.Therefore,this review focuses on the key factors influencing liver stiffness and TE findings.

Transient elastography(TE);Liver stiffness;Liver fibrosis staging;Influence factors

R657.3

A

1003—6350（2017）06—0957—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.06.032

2016-07-13)

國家自然科學基金（編號：81550028）

王君。E-mail：wjtianxiafox@163.com；張秉宜。E-mail：zhangcarlsmith@126.com