補腎益氣中藥在輔助生殖技術應用中的研究進展※

胡婧楠 郭 薇 何 濤

(河北省計劃生育科學技術研究院生殖中心實驗室，河北 石家莊 050017)

補腎益氣中藥在輔助生殖技術應用中的研究進展※

胡婧楠 郭 薇 何 濤1

(河北省計劃生育科學技術研究院生殖中心實驗室，河北 石家莊 050017)

目前輔助生殖技術發展迅速，體外受精—胚胎移植技術又稱為試管嬰兒技術，在臨床上的應用有不斷擴展的趨勢。近些年，國內輔助生殖技術已經取得多種突破性研究成果，胚胎移植成功率保持在40.0%左右。中醫藥在不孕不育的治療應用中已有悠久的歷史，近年研究顯示，在以往的中醫藥治療基礎上與輔助生殖技術相結合，能夠有效提高妊娠成功率。對近年補腎益氣中藥在輔助生殖技術中的應用進行綜述。

生殖技術；受精,體外；中醫藥療法；綜述文獻

目前，輔助生殖技術在臨床不孕不育領域發展迅速，以體外受精—胚胎移植為代表的輔助生殖治療技術為不孕癥的臨床治療開創新紀元，并提高了臨床妊娠率[1]。近年來，輔助生殖技術無論是在臨床應用、診療還是操作技術等方面均有顯著提升，但對妊娠率的提高仍無法達到理想水平。根據相關資料記載，中國不

同省份生殖中心妊娠率僅達到40.0%～50.0%；即使移植優質胚胎進行反復助孕、花費大量精力和財力后，仍然存在大部分患者無法成功妊娠，進而面臨終身不孕的嚴重后果[2-3]。而且輔助生殖技術的應用會導致卵巢的高或低反應、卵巢過度刺激綜合征、高取消率、子宮內膜容受性降低、高流產率、多胎妊娠等的發生[4]。故反復輔助生殖技術失敗已經是醫學界面臨和研究的重點和難點。如何保證患者妊娠率、降低并發癥的發生率、改善預后也是臨床備受關注的研究點。

中醫學對不孕癥的治療具有悠久歷史，且療效已經得到臨床肯定。中醫學在婦產科的治療應用中經驗豐富，理論體系完善，其中“種子必先調經”、“兩精相搏，故有子”等理論在現代醫學治療中仍具有指導性價值[5]。中醫學認為，“腎主生殖”“經本于腎”“經水出諸腎”等，腎氣充足旺盛，腎精充實，任通沖盛，氣血調和，經調而子嗣；若腎氣不充，腎精不足，氣血失調，則無法孕育，因此補腎調經種子是中醫治療不孕癥的重要方法。目前，中醫針對不孕癥的治療方法多種多樣，包括保留灌腸、耳穴貼壓、中藥內服、名方專治等。現對補腎益氣中藥在輔助生殖技術中應用情況綜述如下。

1 輔助生殖技術治療的中醫病因病機

腎藏精，主生殖。腎精氣充足旺盛則任脈、沖脈氣血旺盛，月經依時而下，故能有子。《素問·上古天真論》中明確記載：“女子……二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”故腎中精氣旺盛充足是生殖器官正常生長發育的基礎，能夠有效保證機體生殖功能。劉昱磊等[6]研究總結補腎中藥對子宮內膜、卵巢功能等可產生類似于激素的作用，調節機體性激素和受體水平，進而實現調節生殖的目的。不孕癥的病程久，患者病程以年份計算，其發病機制涉及全身多個臟腑陰陽氣血失調，且大部分表現為兼夾發病。然而與女性生殖相關的首要臟腑為肝腎，因此大部分中醫學者認為肝郁、腎虛是發病的本質，而血瘀和痰濕是為繼發病機。易望豐等[7]認為腎精虧虛，卵細胞無法正常發育成熟；腎陽虧虛，則無法正常排卵；肝氣郁結，無法疏泄則無法保證卵細胞排除；沖任氣血瘀滯使卵細胞排出受阻。楊二紅等[8]認為沖任虧虛和不調是排卵不暢的主證，腎氣虧虛、氣血兩虛導致沖任失養；而肝氣郁結、血瘀導致沖任失調，加重病情。中醫學認為，精卵無法正常發育和排出主要是因為患者肝、脾、腎等功能失調，導致氣血運行不暢或虧虛，痰濕血瘀阻滯，導致沖任失調進而發病。

輔助生殖技術中常用的方法為垂體降調節，目的在于獲得滿足數量的卵子，保證卵子和胚胎質量。相關研究認為，體外受精—胚胎移植治療患者采用垂體降調節后機體仍表現為以腎虛為主的生理狀態，以腎陰虛為主，并發腎陽虛；超排卵時，機體主要表現為腎陰虛，并發腎精虧虛[9]。因此臨床治療需以補腎為主，根據陰陽虛實完成治療。

2 中醫藥干預輔助生殖技術的機制

中醫藥在輔助生殖中的應用目的在于改善卵巢反應性并提高卵子質量，改善子宮內膜的容受性，提高臨床妊娠率的同時降低藥物使用量，避免卵巢過度刺激綜合征的發生。

2.1 益腎調經 根據中醫學辨證論治的原則，結合整體理論，以益腎治療為主，同時調節月經周期，配合使用超促排卵藥物，提高性腺功能，促進卵子成熟，提高成熟卵子質量和數量。王錚等[10]對體外受精—胚胎移植治療的患者給予補腎益氣養血中藥進行治療，結果提示在超促排卵周期中，補腎益氣養血中藥的應用協同外源性激素，可提高卵泡的數量和卵子質量，并可顯著降低外源性激素的用量，從而保證優質卵子獲得率、受精率、卵裂率，提高胚胎質量。

2.2 補腎填精 通過采用補腎益氣填精的方法滋養胞宮，從而使精血充沛，維持子宮內膜處于良好環境中，提高其容受性和胚胎種植率。高琦等[11]對體外受精—胚胎移植患者取卵當天加用滋腎育胎丸，結果數據表明加用中藥治療的患者與對照組患者相比，血清中孕酮含量、胚胎存活率顯著提高，表明滋腎育胎丸能夠通過改善子宮內膜容受性來改善宮內微環境，保證胚胎移植后的發育潛力，保證妊娠成功率。目前的臨床研究已經證實補腎活血中藥能夠有效改善子宮動脈血流分布，改變血液供應，增加分泌期子宮內膜厚度，保證子宮內膜發育，使得子宮容受性提高，為受精卵著床奠定基礎[12]。

2.3 補腎健脾 對體外受精—胚胎移植患者采用補腎健脾中藥完成治療，提高胚胎質量。腎主生殖，其根本為貯藏精血，而脾統血，體內氣血均由脾所化生，補腎健脾中藥能夠保證氣血充足，有利于提高優質卵母細胞的獲取率以及優質胚胎的發育潛能。李海仙等[13]對PCOS患者采用補腎健脾中藥進行治療，結果說明補腎健脾中藥在輔助生殖技術中應用的有效性。

2.4 其他 輔助生殖技術中臨床上中醫藥的應用還包括：活血利水、安胎固元、養血疏肝等，不同藥效中藥方劑在臨床的應用均有文獻報道[14-16]。

3 補腎益氣中藥在輔助生殖技術中的應用現狀

中醫對輔助生殖技術治療的患者進行辨證分型治療，根據腎虛的基本病機，結合氣血、臟腑、經絡等的虛、實、寒、熱進行治療[17]。臨床治療中將體外受精—胚胎移植患者分為腎陽虛證型、腎陰虛證型、肝郁氣滯證型、瘀滯胞宮證型等，采用不同中藥方劑治療是根據不同的證型來劃分，能夠增加人絨毛膜促性腺激素(HCG)日子宮內膜厚度，提高優質胚胎的數量，增加種植成功率、妊娠率。

不同辨證分型中腎陽虛和腎陰虛證型主要采用補腎益氣中藥治療。按照中醫學中陰陽平衡、五行學說等采用補腎益氣中藥治療，根據月經不同周期分期完成治療。臨床中將女性經期主要分為4個階段，即卵泡期、排卵期、黃體期、行經期。在不同的生理階段按照陰陽消長、五行學說等采取對應治療[18]。從中醫學整體理論出發，掌握月經周期變化，根據女性生理特點進行調理與現代生理中生殖內分泌理論相符。中醫藥治療原則為“卵泡期滋陰養血，排卵期補腎活血，黃體期養血助陽，行經期補腎活血化瘀”。補腎益氣療法著重補充腎陰腎陽，同時注意健脾益氣、疏肝通絡，促進盆腔血液循環，疏通經絡，促進新陳代謝，增強機體免疫，進而調節機體內環境，保證氣血充足，平衡陰陽和內分泌，保證機體健康和胚胎的正常發育。

3.1 補腎益氣中藥對卵細胞質量和胚胎早期發育的影響 輔助生殖技術治療的主要目的是獲取高質量卵細胞。促排卵藥物的使用會對卵巢產生刺激，促進卵泡同步發育成熟，但超過生理劑量藥物的使用對卵細胞核成熟會產生影響，甚至會造成染色體異常發生。另一方面，卵細胞胞漿缺陷也會直接造成精卵結合失敗。故提高卵子質量是輔助生殖技術治療成功的第一步。常秀峰等[19]認為采用補腎益氣中藥治療，在不同月經周期完成治療，能夠顯著改善卵巢儲備能力，提高卵巢敏感性，增加排卵，卵細胞質量得到提升，獲得高種植率和妊娠率。郭佳等[20]將助孕丸配合超排卵控制方案應用于輔助生殖技術治療患者中，結果證實聯合中藥治療的患者卵子成熟程度、獲卵數目、胚胎形成數目、移植前卵泡評分等均優于對照組。助孕丸具有補腎填精、溫陽行氣活血等功效，證實助孕丸對卵細胞和胚胎質量的提高均具有促進作用，能夠幫助成功妊娠。孟艷岑等[21]采用補腎益天癸的方劑干預促排卵周期的小鼠，結果證實中藥組卵子受精率、胚胎早期分裂能力明顯高于對照組，且異常卵裂球所占比例小。證實補腎益天癸中藥能夠有效降低促排卵藥物對卵細胞發育、卵裂能力等的不良影響。同時臨床其他研究結果也得到類似結論，證實補腎益天癸中藥能夠有效提高卵細胞質量和受精能力，保證優質胚胎數目，在提高成功妊娠率方面具有明顯的中藥特性，充分發揮復方中藥的整體調節特點，顯著改善腎虛癥狀[22-24]。

3.2 補腎益氣法改善子宮內膜容受性 除胚胎質量、卵細胞質量外，子宮內膜容受性是輔助生殖技術治療成功的另一個關鍵因素[25]。藥物促排卵對卵泡的誘導作用，能夠促進多個卵泡同時生長發育，但雌激素水平超過生理劑量，影響內分泌環境，導致其組織結構發生改變、受體表達失調，進而引起子宮內膜發育遲緩，容受性降低，最直接的結果為胚胎種植失敗。故改善子宮內膜的容受性是臨床生殖領域關注的焦點。佟慶等[26]通過建立大鼠模型，采用補腎健脾復方助孕丸完成干預治療，數據表明中藥治療后大鼠內膜胞飲突功能顯著提高，蛻膜組織CD56+自然殺傷(NK)細胞表達、CD56+CD16亞群水平、子宮內膜白血病抑制因子(LIF)水平均與對照組相比，明顯升高，而外周血清雌二醇/孕酮(E2/P)比值與對照組相比降低(P<0.05)。表明復方助孕丸可使子宮內膜胞飲突功能得到明顯提高，并且能夠調節NK細胞亞群功能，促進LIF表達，考慮可能是因為復方助孕丸改善子宮內膜容受性的機制。韓霞等[27]通過建立著床障礙的小鼠模型，采用以補腎為核心的中藥治療，治療后中藥組小鼠子宮內膜腺體數目升高，腺腔擴張，分泌物增多，接近正常組，表明以補腎為核心的中藥方劑能夠改善子宮內膜組織形態，提高子宮內膜容受性。

3.3 補腎益氣法改善卵巢儲備及其反應性 因為輔助生殖技術的不斷發展，讓全世界不孕不育家庭獲益，但仍無法達到理想療效水平。對輔助生殖技術成功率產生影響的眾多因素中，卵巢反應不良是關鍵[28]，因此造成的獲取卵子數目少、卵細胞質量低、妊娠率等均增加醫患的壓力。目前仍無法闡明卵巢反應不良的確切機制，但卵巢儲備不足對其反應性的影響已經明確，因此采用中醫藥方法治療提高卵巢儲備，改善其反應性值得臨床深入研究。

卵巢反應不良對促排卵治療產生影響，臨床會建議這部分患者放棄周期性治療。錢敏等[29]采用補腎調周法治療這部分患者，結果與對照組比較，中藥治療患者血清基礎黃體生成激素(bLH)、基礎卵泡刺激素(bFSH)和黃體生成激素與卵泡刺激素的比值(FSH/LH)降低，因此認為補腎中藥對提高婦女卵巢儲備功能及其反應性具有重要意義。鐘秀馳等[30]對高齡不孕患者采用西藥和中藥治療對比，結果補腎中藥組圍排卵期卵巢間質血流搏動指數(PI)、阻力指數(RI)顯著低于對照組(P<0.05)，并且與對照組相比妊娠率有顯著的提高。表明補腎中藥對高齡不孕患者卵巢儲備功能具有顯著改善效果，為后期提高高齡不孕患者妊娠率提供治療新靶點。

3.4 補腎益氣法預防卵巢過度刺激綜合征 卵巢過度刺激綜合征是促排卵或輔助生殖技術助孕的并發癥，目前尚未完全闡明其發病機制，因此缺乏對應的治療手段，僅采用對癥支持治療[31]，但效果無法達到理想水平，病情嚴重者甚至危及生命，故臨床安全有效的防治方法是生殖醫學的探索目標。中醫學認為，卵巢過度刺激綜合征的發生是因為本虛標實，腎精氣血虧損為本，血脈不和、水飲氣滯為標。治療上嚴格按照上述病機，采用補腎益氣、滋陰養血活血的藥物，輔以化痰散結、行氣利水的藥物，從而達到治療疾病的目的。連方等[32]強調病之根本為腎精、腎陽虧虛，采用補腎調沖的方法治療。而陳萍等[33]認為卵巢過度刺激綜合征的發病與腎臟關系密切，以溫腎健脾、活血化瘀的方法治療，取得顯著療效。

4 總結與展望

腎為先天之本，生殖之源，腎虛則胎孕難成，因此輔助生殖技術治療中也從腎入手，是古往今來醫家公認的治療方法，眾多中醫學者認為腎—天癸—沖任—胞宮生殖軸的機轉平衡是維持月經周期的根本，腎是其中最為主要的臟器，腎虛是不孕各種癥狀的基礎病因，采用調補陰陽以固沖任的治療方法，獲得根本療效。以此為中心開展的中醫藥治療方法繁多，其中補腎療法為治療的根本，以辨證論治為基礎結合現代醫學手段完成對癥治療，能夠顯著改善卵泡、子宮內膜、輸卵管等內環境，提高胚胎著床率，為其正常生長發育提供條件，預防并發癥。現代臨床應用中證實補腎益氣中藥能夠促進血液循環，改善子宮血液供應和子宮內膜微環境，調節生殖內分泌軸，調節卵巢儲備功能及其反應性，提高優質卵子數目及其質量，為精卵結合和胚胎生長發育奠定基礎，降低卵巢過度刺激綜合征的發生，具有整體調節優勢，保證妊娠成功率。今后臨床研究重點仍為中醫藥在輔助生殖技術中的應用特色及優勢的開發，開展大樣本、多中心臨床研究，尋求最佳治療方案，充分發揮多靶點作用，結合西醫治療，進一步提高妊娠率。

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(本文編輯：董軍杰)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.03.037

※ 項目來源：河北省中醫藥管理局2016年科研計劃項目(編號：2016063)

胡婧楠(1986—)，女，實習研究員，碩士。研究方向:生殖藥理學。

R-05；R321.1

A

1002-2619(2017)03-0463-05

2016-12-02)

1 河北省石家莊市第五醫院手麻科，河北 石家莊 050021