不同劑量多奈哌齊聯用奧氮平治療阿爾茨海默病的認知與精神行為癥狀療效對比

歐陽基鵬 劉曉加(通訊作者) 黎泳欣 董結影 李 艷 游文霞

1)南方醫科大學附屬順德第一人民醫院神經內科 順德 528000 2)南方醫科大學南方醫院神經內科 廣州 510000

不同劑量多奈哌齊聯用奧氮平治療阿爾茨海默病的認知與精神行為癥狀療效對比

歐陽基鵬1)劉曉加2)(通訊作者) 黎泳欣1)董結影1)李 艷1)游文霞1)

1)南方醫科大學附屬順德第一人民醫院神經內科 順德 528000 2)南方醫科大學南方醫院神經內科 廣州 510000

目的 對比研究不同劑量多奈哌齊聯用奧氮平治療阿爾茨海默病的認知與精神癥狀療效。方法 選取80例阿爾茨海默病的患者，將其隨機分為A組40例和B組40例。A組給予多奈哌齊10 mg聯用奧氮平2.5 mg治療，B組給予多奈哌齊5 mg聯用奧氮平2.5 mg口服治療，療程均為6個月。治療前后分別評估2組NPI、MMSE評分。結果 在治療前NPI總分、苦惱程度總分、MMSEA組與B組比較無統計學意義(P>0.05)，而在治療后A組較B組上述各評分均有改善，差異有統計學意義(P<0.05)。2組治療后NPI各因子分比較：A組在妄想、幻覺、激惹、過度興奮、行為失控這些方面改善較明顯，與B組比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論 多奈哌齊10 mg聯用奧氮平在改善阿爾茨海默病患者的認知功能與精神癥狀方面，療效較多奈哌齊5 mg聯用同劑量奧氮平的明顯。

阿爾茨海默病；多奈哌齊；奧氮平；認知功能；精神行為癥狀

阿爾茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一種以隱匿起病和進行性認知功能損害為臨床特征的神經變性病，由德國醫生阿爾茨海默于1907年首先報道。AD是最常見的癡呆原因，其患病率為4.2%～6.3%，占所有癡呆病因的60%～80%[1]。行為和精神癥狀(Behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)作為癡呆的非認知癥狀，發生率可達90%以上[2]，BPSD包括激越、激惹、脫抑制、幻覺妄想、焦慮、淡漠和欣快等，對癡呆患者和照料者影響嚴重。以往我們針對BPSD癥狀重視抗精神類藥物的使用，近年來有研究結果提示膽堿酯酶抑制劑具有顯著改善BPSD的效果，但具體劑量各家報道不一[3-4]。本研究旨在探討不同劑量多奈哌齊聯合奧氮平治療阿爾茨海默病BPSD的療效，為其臨床應用提供參考數據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2013-01—2016-02在佛山市順德區第一人民醫院神經內科住院與門診診治的80例阿爾茨海默病，男38例，女42例。全部患者完成頭顱MR、甲狀腺功能、維生素B12、立臥位血壓等檢查。(1)納入標準：患者AD診斷標準按照美國精神病學會的精神障礙診斷和統計手冊修訂第Ⅳ版(DSM-Ⅳ-R)并伴有BPSD癥狀，MMSE≤24分的AD患者，入組前1個月未使用抗癡呆、抗精神病藥物，患者及家屬知情同意。(2)排除標準：因肝腎功能障礙、慢性酒精中毒等全身性疾病或精神心理疾病所導致的癡呆并精神行為異常。(3)剔除標準：療程不足6個月，治療期間自行更換藥物，在治療過程中出現內科疾病等急性并發癥。按照隨機分組原則，以信封法將80例患者隨機分為A組與B組，2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。治療中達到退出標準的患者2組共5例，未納入統計范圍內。

表1 2組一般資料比較

注：*為χ2檢驗

1.2 研究方法 全部患者進行NPI總分、苦惱程度、各因子分與MMSE檢查。按多奈哌齊說明書要求，初始劑量均為5 mg并聯用奧氮平2.5 mg，均睡前服藥。1個月后A組給予多奈哌齊加量至10 mg聯用奧氮平2.5 mg，B組繼續原劑量多奈哌齊5 mg聯用奧氮平2.5 mg，療程半年后對2組進行NPI總分、苦惱程度、各因子分與MMSE檢查。對2組治療前后各項檢查數據進行統計、對比分析。

1.3 測量工具 (1)簡易智力狀態檢查(Mini-Mental State Examination，MMSE)是最具有影響的認知缺損篩選工具之一。該表由30個小項目組成，量表總分范圍為0到30分。一般將項目內容分為6個方面：定向力、即刻記憶、注意力、計算力、短時回憶、語言、視空間。(2)神經精神科問卷(Neuropsychiatric Inventory，NPI)，NPI共有12個條目，每條目頻度和嚴重程度之乘積為本條目的得分(0～12分)，12個條目的得分之和為NPI的總分(0～144分)，苦惱程度評分不包括在NPI總分之內，12個項目的苦惱程度得分之和為苦惱程度總分。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行數據處理，組間各指標比較采用t檢驗、卡方檢驗、秩和檢驗、Pearson相關分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前與治療前后差值NPI總分、NPI苦惱程度總分、MMSE評分比較 2治療前NPI總分、苦惱程度總分、MMSEA組與B組比較差異無統計學意義(P>0.05)，而在治療后A組較B組評分有改善，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 2組治療后NPI各因子分比較 A組在妄想、幻覺、激惹、過度興奮、行為失控這些方面改善較明顯，與B組比較差異有統計學意義(P<0.05)。2組奧氮平劑量沒有變化，提示多奈哌齊10 mg在改善BPSD癥狀與認知功能優于多奈哌齊5 mg。2組NPI總分與MMSE有顯著負相關，差異有統計學意義(r=-0.236，P<0.05)。見表3。

表2 2組治療前與治療前后差值NPI總分、NPI苦惱程度總分、MMSE評分比較

表3 2組6個月后NPI各因子分治療前后差值比較

3 討論

阿爾茨海默病的特征性功能障礙有兩類，第一是認知功能損害，表現為記憶、語言、視空間技能、失認、失用等，為AD的核心癥狀。第二是精神、行為癥狀(BPSD)。而BPSD癥狀對患者及家屬生活質量影響最突出，是陪護者最苦惱的問題，也是癡呆患者住院的最主要原因。隨著疾病進展，AD患者認知功能進一步下降，精神行為異常將更加常見[5]。針對BPSD癥狀，以往強調抗精神病藥物的使用，患者癥狀會得到較快改善，但近年研究表明，如果大量長期使用抗精神病藥物，認知功能進一步下降，產生嚴重并發癥，會增加腦血管意外發生率、病死率、心律失常等[6]，所以應在權衡利弊的情況下以最小劑量、最短療程應用。

BPSD 的發病機制可能與腦器質性損害、認知功能下降以及社會心理等因素有關，癡呆患者存在大腦皮質、海馬和某些皮質下乙酰膽堿(Ach)減少，Ach減少與認知功能下降密切相關，也是精神行為癥狀出現的神經生理學基礎[7]。應用膽堿酯酶抑制劑多柰哌齊可以提高突觸間隙Ach的水平，延長Ach對腦內膽堿受體的作用時間，改善認知功能從而改善患者BPSD癥狀，反映BPSD癥狀的NPI總分與認知功能評分量表(MMSE)呈顯著負相關，NPI總分減少越多，MMSE分值提高越明顯，證實認知功能改善與BPSD癥狀減輕密切相關。

因此，多柰哌齊對BPSD的治療作用受到關注，不但更快控制精神癥狀，還可以改善認知功能[8]。本研究顯示，高劑量多奈哌齊可更好的改善患者精神、行為異常，在妄想、幻覺、激惹、過度興奮、行為失控這些方面改善較明顯，在提高MMSE評分方面效果更明顯，對認知功能有改善。AD確診后前幾個月的劑量可能會影響患者隨后幾年的結局，一開始就給予高劑量藥物治療可延緩病程發展[9]，有效治療重度AD患者[10]。

多奈哌齊為六氫吡啶衍生物，是一種長效、 可逆、 高選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制劑，對腦乙酰膽堿酯酶選擇性強[11]，可呈劑量-效應關系[12]，減輕膽堿能傳遞受損導致的神經細胞變性，從而有效改善阿爾茨海默病患者的認知障礙[13]。多奈哌齊在改善記憶、定向、語言、注意力、視覺空間、結構和運用等方面有較強優勢，也為重度AD患者提供多領域的認知獲益[14]。在新英格蘭醫學雜志2012年3月發表的多奈哌齊治療中重度阿爾茨海默癥患者的研究，又稱DOMINO研究，由英國倫敦國王學院精神病研究所Howard教授牽頭，共15家中心，入組295例，治療時間52周，繼續使用多奈哌齊10 mg/d與停用多奈哌齊對比研究，前者在MMSE與NPI評分得到有效改善，中重度AD患者繼續用多奈哌齊治療可得到重要的臨床認知獲益和顯著的功能獲益[15]，DOMINO研究與本研究一致，使用多奈哌齊10 mg/d可以有效改善認知功能與BPSD癥狀。已有研究表明，在AD合并BPSD癥狀的患者中服用相同小劑量奧氮平，而聯用多奈哌齊5 mg/d的患者在改善NPI評分與MMSE評分上有統計學意義，聯用多奈哌齊5 mg/d后明顯改善患者的BPSD癥狀[4]，但目前研究還缺少高劑量的多奈哌齊10 mg/d與5 mg/d在B組PSD與認知功能的對比研究，而本研究中在相同劑量奧氮平的基礎上，聯用多奈哌齊 10 mg/d在改善BPSD與認知功能比5 mg/d效果更好，差異有統計學意義。多奈哌齊的作用呈量效關系，血漿多奈哌齊濃度越高，對AChE抑制作用越強，口服10 mg/d多奈哌齊后所獲得的血藥濃度比5 mg/d多奈哌齊約升高2倍，更有效地改善認知功能。BPSD癥狀產生與膽堿能傳遞受損，神經原纖維纏結侵犯新皮質有關[16]，10 mg/d多奈哌齊提高AChE抑制作用，減輕膽堿能傳遞受損導致神經變性，改善BPSD癥狀，療效優于5 mg/d多奈哌齊。多奈哌齊10 mg在中重度阿爾茨海默病患者中是安全有效的，在長期治療中都可以耐受[17]，也降低了照料者負擔[18]，減少入住護理機構，接受6個月的多奈哌齊治療并不顯著增加患者的平均醫療費用[19]。

綜上所述，阿爾茨海默病患者出現BPSD癥狀時，除考慮使用抗精神病藥物對癥治療外，還應考慮病因治療，關注認知功能的改善，使用高劑量多奈哌齊10 mg對中重度患者的精神行為癥狀與認知功能改善較明顯。本研究存在樣本量少，隨訪時間短等不足，有待在日后研究中繼續完善。

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(收稿2016-08-14)

佛山市衛生和計生局醫學科研課題，編號：20160255

R749.1+6

A

1673-5110(2017)04-0044-04