2型糖尿病與帕金森病關(guān)聯(lián)性的研究現(xiàn)狀及治療進(jìn)展

張艷君，楊國(guó)帥，劉炫君

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 海口 570208)

2型糖尿病與帕金森病關(guān)聯(lián)性的研究現(xiàn)狀及治療進(jìn)展

張艷君，楊國(guó)帥，劉炫君

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 海口 570208)

帕金森病是一種常見(jiàn)于中老年人的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡，多巴胺的合成減少，乙酰膽堿的興奮作用相對(duì)增強(qiáng)，而2型糖尿病為胰島β細(xì)胞分泌胰島素不足或靶細(xì)胞對(duì)胰島素不敏感所致的代謝性疾病，通常認(rèn)為兩者為獨(dú)立的疾病，但最近的一些研究表明兩者具有密切的聯(lián)系。此綜述旨在概述帕金森病與糖尿病的相關(guān)機(jī)制研究現(xiàn)狀，同時(shí)總結(jié)了帕金森病藥物治療新的進(jìn)展。

帕金森病；2型糖尿病；研究現(xiàn)狀；機(jī)制

帕金森病(Parkinson's disease，PD)又被稱(chēng)為震顫麻痹，是中老年人最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要臨床癥狀為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩以及姿勢(shì)步態(tài)異常。最新資料表明，該病平均年齡約55歲，多見(jiàn)于60歲以后，我國(guó)65歲以上人群總體患病率為1 700/10萬(wàn)，嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量水平。帕金森病其病理特點(diǎn)之一是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的缺失、多巴胺能神經(jīng)元區(qū)路易小體以及多腦區(qū)路易神經(jīng)突的出現(xiàn)。而糖尿病(diabetes mellitus，DM)則是以胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能損害為特點(diǎn)，目前全球T2DM的發(fā)病率正迅猛增加。據(jù)估計(jì)，在2010年，全球范圍內(nèi)成人糖尿病患病率為6.4%，總共約有2.85億糖尿病患者。而至2030年，患病率預(yù)估達(dá)7.7%，其中90%是T2DM患者[1]。帕金森宿與糖尿病均好發(fā)于中老年，兩者發(fā)病均與遺傳和環(huán)境有關(guān)，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增高。現(xiàn)就兩者之間的關(guān)聯(lián)性研究現(xiàn)況及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 分子生物學(xué)方面 帕金森疾病和糖尿病在老年性疾病中算是比較普遍的疾病了。很早之前有研究發(fā)現(xiàn)兩種疾病在分子生物學(xué)之間有一定的聯(lián)系，研究的比較多的分子生物學(xué)機(jī)制有線粒體以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙、炎癥、葡萄糖代謝的變化。而基因易感性在這兩種疾病之間的研究卻是少見(jiàn)。最近2年國(guó)外已有研究發(fā)現(xiàn)PD和DM之間基因方面的聯(lián)系。較早的是Scheele等[2]研究發(fā)現(xiàn)的PINIK在細(xì)胞中表達(dá)的高低，不僅與帕金森有關(guān)，而且在2型糖尿病患者的骨骼肌里也有改變，在2型糖尿病患者細(xì)胞中其表達(dá)是降低的。Gao等[3]研究發(fā)現(xiàn)，AKT編碼的蛋白激酶AKT的變化與PD和DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)正相關(guān)。AKT編碼的蛋白激酶AKT能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和代謝，與此同時(shí)，AKT的寡核苷酸多態(tài)性也能增加帕金森病和糖尿病的共同發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Jain等[4]研究發(fā)現(xiàn)帕金森患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)AKT7基因編碼的DJ-1抗氧化蛋白表達(dá)下降，其在2型糖尿病患者的胰島細(xì)胞內(nèi)表達(dá)也是下降的，但在非糖尿病患者中卻是增長(zhǎng)的。另外，基因網(wǎng)絡(luò)的集成也證實(shí)了由478個(gè)基因組成的分子集群與帕金森和糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)均表明：與2型糖尿病相關(guān)的基因可以用來(lái)識(shí)別與帕金森有關(guān)的基因，反之亦然[5]。還有研究進(jìn)一步揭示：在2型糖尿病和帕金森病患者中有7個(gè)基因表達(dá)顯著異常，其中絲氨酸/精氨酸相關(guān)核基質(zhì)蛋白4剪接因子在帕金森患者的血液和黑質(zhì)中表達(dá)異常，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在這兩種疾病中均發(fā)生改變的還包括APP基因，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)APP在兩種疾病中的表達(dá)水平均是上調(diào)的，糖尿病患者中APP水平升高是帕金森疾病發(fā)生的指示者，血液中APP的表達(dá)可用來(lái)識(shí)別糖尿病患者有發(fā)展為帕金森的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

1.2 胰島素和PD的關(guān)系 胰島素是一種重要的神經(jīng)調(diào)質(zhì)，其與神經(jīng)退行性疾病聯(lián)系緊密，而且流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)約有60%以上的帕金森患者有糖耐量減低和胰島素抵抗[6]，Schernhammer等[7]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)致密部也存在胰島素受體，而且在PD患者中其表達(dá)水平是下降的，這些都說(shuō)明胰島素和PD是具有一定相關(guān)性的。Zhou等[8]研究發(fā)現(xiàn)胰島素是通過(guò)胰島素受體的轉(zhuǎn)運(yùn)快速透過(guò)血腦屏障繼而進(jìn)入腦內(nèi)，胰島素信號(hào)通路下游有兩條通路分別是P13K/AKT/GSK-3 B和MAPK通路，這兩條通路不僅具有抗凋亡的作用，還具有神經(jīng)保護(hù)的功能：其相關(guān)機(jī)制是通過(guò)保護(hù)多巴胺神經(jīng)元，進(jìn)而促進(jìn)多巴胺神經(jīng)元的存活。而胰島素信號(hào)通路改變可以導(dǎo)致下游細(xì)胞的功能發(fā)生改變，在帕金森患者中會(huì)出現(xiàn)和糖尿病相似的代謝改變，出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)[9]。另外帕金森中胰島素信號(hào)通路表達(dá)下調(diào)可能與增長(zhǎng)的miR-126有關(guān)[10]。除此之外，還有研究發(fā)現(xiàn)胰島素對(duì)酪氨酸羥化酶的表達(dá)及活性具有調(diào)節(jié)作用，而酪氨酸羥化酶是多巴胺合成的限速酶，胰島素水平的降低，使酪氨酸羥化酶的活性降低，進(jìn)而影響多巴胺在PD患者的腦組織中的水平。通過(guò)對(duì)胰島素增敏藥-吡格列酮的研究發(fā)現(xiàn)，該藥物具有防止黑質(zhì)多巴胺能細(xì)胞功能喪失，改善嗅覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能的障礙，因此，這也進(jìn)一步支持胰島素和PD之間緊密的關(guān)聯(lián)性[11]。

1.3 高血糖和PD的關(guān)系 葡萄糖幾乎是腦組織的唯一能量來(lái)源，能量代謝障礙是中樞系統(tǒng)疾病的重要特征之一，在高血糖的條件下，細(xì)胞可以發(fā)生一系列反應(yīng)，現(xiàn)就高血糖和PD的關(guān)系進(jìn)行闡述。高血糖可引起神經(jīng)系統(tǒng)的損害，主要機(jī)制有：氧化應(yīng)激反應(yīng)、蛋白質(zhì)的非酶糖化、多元醇通路激活、二酯酰甘油-蛋白激酶C(PKC)信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活。彭磊等[12]研究發(fā)現(xiàn)，使SH-SY 5Y模型細(xì)胞長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)下，細(xì)胞中的多巴胺儲(chǔ)量會(huì)下降，而丙酮醛濃度明顯升高，丙酮醛是糖酵解中一個(gè)重要的代謝產(chǎn)物，在高糖狀態(tài)下，細(xì)胞糖酵解代謝旺盛，丙酮醛的產(chǎn)量進(jìn)一步增加[13]。丙酮醛是多功能團(tuán)羰基化合(DMCs)，可交聯(lián)儲(chǔ)存多巴胺的囊泡，使囊泡中的多巴胺游離出來(lái)，又可與多巴胺反應(yīng)使多巴胺含量下降[12]。丙酮醛與多巴胺反應(yīng)生成1-乙酰基-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉(ADTIQ)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與外源性神經(jīng)毒素MPTP非常相似，通常被認(rèn)為是一種神經(jīng)毒素，可對(duì)腦細(xì)胞產(chǎn)生損害[14]。由此可見(jiàn)，高血糖可以通過(guò)影響腦細(xì)胞功能，損害神經(jīng)系統(tǒng)，加快PD發(fā)生的步伐。通過(guò)對(duì)高血糖與PD相關(guān)性的進(jìn)一步研究，有助于闡明PD的發(fā)病機(jī)制，對(duì)指導(dǎo)其臨床診斷和防治有重要意義，而且為PD的治療帶來(lái)新的希望。

1.4 臨床表現(xiàn)方面 糖尿病對(duì)帕金森的臨床表現(xiàn)的影響可以從運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀兩個(gè)方面闡述。

1.4.1 運(yùn)動(dòng)癥狀 合并糖尿病的帕金森患者可能有更嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙，在一般老年人中，糖尿病與帕金森的表現(xiàn)是有所相關(guān)的，包括步態(tài)困難和僵硬。Kotagal等[15]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病導(dǎo)致帕金森患者運(yùn)動(dòng)功能障礙增加可能不是通過(guò)加重黑質(zhì)多巴胺去神經(jīng)支配而是加強(qiáng)黑質(zhì)以外的病理機(jī)制來(lái)完成的。

1.4.2 非運(yùn)動(dòng)癥狀 糖尿病影響帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的病理生理機(jī)制可能是與血液中胰島素長(zhǎng)期過(guò)高導(dǎo)致血腦屏障上胰島素受體表達(dá)下調(diào)，進(jìn)入腦內(nèi)胰島素的量下降有關(guān)[16]。有研究表明：糖尿病可以使帕金森患者非運(yùn)動(dòng)癥狀數(shù)目增加，而合并糖尿病的帕金森患者在嗜睡、抑郁、性功能、知覺(jué)與幻覺(jué)、胃腸道癥狀上比無(wú)糖尿病的患者發(fā)生率明顯增高[17]。

2 藥物治療進(jìn)展

2.1 預(yù)防用藥 Wahlqvist等[16]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病是帕金森病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，糖尿病患者發(fā)生帕金森病的概率是非糖尿病的2倍，在口服降糖藥物的治療下其概率是1.3倍，然而并非所有的降糖藥物都會(huì)降低帕金森的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于磺脲類(lèi)藥物治療后，PD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率是1.57。而口服二甲雙胍和注射胰島素結(jié)合使用PD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率是0.78，若不和胰島素相結(jié)合，單獨(dú)口服二甲雙胍發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率就是0.88。而首先使用二甲雙胍然后聯(lián)合運(yùn)用磺脲類(lèi)藥物，帕金森的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率只有0.4，因此即使在糖尿病確診1～4年且帕金森發(fā)病的可能性很小的情況下，二甲雙胍聯(lián)合磺脲類(lèi)的藥物使用仍應(yīng)保持。

2.2 治療用藥 關(guān)于帕金森的治療指南，不同的國(guó)家不盡相同，目前我國(guó)的用藥原則為以達(dá)到有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量為目標(biāo)。治療應(yīng)遵循一般原則，但也須強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn)，盡量避免或減少藥物的副作用和并發(fā)癥。目前臨床上常用的治療用藥有六大類(lèi)，其分別是抗膽堿能藥、金剛烷胺、復(fù)方左旋多巴、DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，然而這些藥物主要是用于改善運(yùn)動(dòng)方面的癥狀，對(duì)于非運(yùn)動(dòng)癥狀沒(méi)有太明顯的效果。有研究表明，對(duì)于非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療，血管緊張素及其受體(Ang IV/AT4)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)相關(guān)的藥物有一定的作用。Wright等[18]研究發(fā)現(xiàn)PD患者腦脊液中HGF水平和同年齡的正常人相比是升高的，HGF已經(jīng)被證明是一個(gè)治療用藥對(duì)于神經(jīng)退行性疾病，其對(duì)于神經(jīng)元的存活也有重要的作用。蒲麗君等[19]研究發(fā)現(xiàn)RAS(腎素血管緊張素系統(tǒng))能夠調(diào)節(jié)腦血流量和保護(hù)腦細(xì)胞，其在帕金森的發(fā)病機(jī)制中扮演著一定的角色，血管緊張素IV(Ang IV)是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)C末端的六肽片段。Ang IV具有獨(dú)特的生物活性，其受體為AT4受體，是一種胰島素調(diào)節(jié)的氨基肽酶(IRAP)，廣泛分布于哺乳動(dòng)物的腎上腺、腎、心臟、血管、腦、肺、脊髓、子宮、直腸、膀胱等臟器。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)AT4受體拮抗劑可以減少發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)，此外還有一些和胰島素有關(guān)的藥物在治療PD方面也呈現(xiàn)出一定的療效。目前比較熱門(mén)的藥物研究有兩類(lèi)。第一類(lèi)有機(jī)會(huì)發(fā)展成治療PD的抗糖尿病藥物是胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，GLP是一種短肽，它由30個(gè)氨基酸組成，是由胰高血糖素原基因表達(dá)而來(lái)，與胰島素信號(hào)有關(guān)。它具有維持血糖穩(wěn)定的作用，其機(jī)制是促進(jìn)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌[20]。有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元也有表達(dá)，起初對(duì)于GLP-1受體的研究目的僅僅是用來(lái)治療糖尿病，后來(lái)通過(guò)深入的研究探索發(fā)現(xiàn)GLP-1，GLP-1受體激動(dòng)劑在動(dòng)物的帕金森模型中展現(xiàn)出了神經(jīng)保護(hù)的作用[21]。還有研究表明，通過(guò)運(yùn)用基因治療的方法提供神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)于帕金森患者的治療，該研究是通過(guò)在一個(gè)嚙齒動(dòng)物的帕金森模型中，通過(guò)注射因子GLP-1后發(fā)現(xiàn)該因子對(duì)多巴胺神經(jīng)元具有保護(hù)作用，能夠保護(hù)多巴胺神經(jīng)元免受損害[22]。目前已知的較有潛力的藥物是艾塞那肽，它是一種人工合成的GLP-1受體激動(dòng)劑，有研究表明該藥物可以增加神經(jīng)元的活性，增強(qiáng)認(rèn)知功能以及突觸的可塑性[23]。在PD動(dòng)物模型中,艾塞那肽作用下其行為障礙和生化指標(biāo)得到明顯改善[24]。Aviles-Olmos等[25]研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽能夠明顯改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。第二類(lèi)對(duì)治療PD可能有效的是胰島素增敏劑過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動(dòng)劑。PPAR激動(dòng)劑有三類(lèi)，分別是PPARα、PPARγ和PPARδ，每一類(lèi)激動(dòng)劑都有著不同的配體親和力和組織分布[9]。有研究表明，PPAR激動(dòng)劑能改善大腦線粒體功能障礙以及神經(jīng)胰島素信號(hào)通路[26]，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物研究模型中發(fā)現(xiàn)PPAR激動(dòng)劑有神經(jīng)保護(hù)的作用[27]。目前該激動(dòng)劑目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究中，希望該激動(dòng)劑將來(lái)可用于治療帕金森病。

3 總結(jié)

本文就糖尿病和帕金森病的分子生物學(xué)和臨床特征之間的相關(guān)性研究進(jìn)行了闡述，糖尿病可以使PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大大增加，并且加快PD患者的病情進(jìn)展。目前在治療PD方面取得一些進(jìn)展，然而，患者的預(yù)后依然不容樂(lè)觀，單純地延緩病情的加劇，而生活質(zhì)量方面未能得到進(jìn)一步改善，為此需要尋找新的機(jī)制及開(kāi)啟新的治療模式，與此同時(shí)，我們也發(fā)現(xiàn)在治療方面這二者也表現(xiàn)出了極大的相關(guān)性，但是此方面的研究尚不完善，我們應(yīng)著眼于此，為PD的治療開(kāi)辟新的路徑。

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Current research and treatment progress of relationship between diabetes mellitus type 2 and Parkinson's

disease.ZHANG Yan-jun,YANG Guo-shuai,LIU Xuan-jun.Department of Neurology,Affiliated Haikou Hospital of Xiangya School of Medicine,Central South University,Haikou 570208,Hainan,CHINA

Parkinson's disease is a common chronic neurodegenerative disease of central nervous system in middle-aged and elderly people.The main pathological changes are degeneration and death of dopaminergic neurons in substantia nigra,decrease synthesis of dopamine,and relatively enhance the excitatory effects of acetylcholine.The type 2 diabetes is a metabolic disease due to the lack of insulin secretion in islet beta cells or the insensitivity of target cells to insulin.It is commonly thought that they are independent diseases,but recent studies have shown that they are closely related.The purpose of this review is to outline the current research of the mechanism of Parkinson's disease and diabetes,and summarize the new progress in the drug treatment for Parkinson's disease.

Parkinson's disease;Type 2 diabetes mellitus;Research status;Mechanism

R587.1

A

1003—6350（2017）19—3202—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.19.035

楊國(guó)帥。E-mail：843229240@qq.com

2016-12-20)