血管性認知障礙的研究進展

王婷，文國強

(1.南華大學，湖南 衡陽 421001；2.海南省人民醫院神經內科，海南 海口 570000)

血管性認知障礙的研究進展

王婷1,2，文國強1,2

(1.南華大學，湖南 衡陽 421001；2.海南省人民醫院神經內科，海南 海口 570000)

血管性認知障礙是指由血管因素所致認知功能下降的一大類綜合征，其包括自輕度認知障礙至血管性癡呆的各階段。本文從概念、影響因素、診斷、治療及康復等方面系統闡述血管性認知障礙的研究進展，為降低血管性認知障礙發生率、提高診斷率及康復率提供理論基礎。

血管性認知障礙；診斷；臍血干細胞；康復；家庭護理

血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)的定義最早由Hachinski和Bowler在1993年提出[1]，其定義是由腦血管高危因素或腦血管疾病所導致的認知障礙，其嚴重程度的判斷主要是通過評估認知能力和執行能力。據流行病學研究發現，引起認知障礙的原因中腦血管因素占40%[2]，而腦血管事件后約有50%的患者出現不同程度的認知障礙。且越來越多的證據表明了認知功能對于人們日常生活活動的重要性，其影響有時甚至會超過軀體障礙所帶來的影響。除此之外，認知障礙還會影響急性腦血管病后的全面康復[3]。VCI良好的預后得益于早預防、早診斷及早治療，因此本文將針對VCI的評定量表、影響因素、診斷、治療、康復及護理進行系統的闡述。

1 血管性認知障礙的評定量表

1.1 簡明精神狀態量表(MMSE)MMSE是目前國內外應用最普遍、最廣泛的癡呆篩查量表，適用于大樣本調查以及臨床醫生對可疑患者進行初篩，但是MMSE對診斷輕度認知障礙的靈敏度和特異性均較低，且該量表受到年齡、受教育程度等條件的限制[4]。

1.2 蒙特利爾認知評估量表(MOCA)MOCA是初步篩查輕度認知障礙的常用工具，其靈敏度較MMSE高[5]，且涵蓋多數腦血管疾病認知領域，因此臨床上常用于診斷VCI[6]，尤其適用于篩查MMSE得分正常者。但是MOCA量表測試的準確性與受教育程度高低直接相關，其中某些項目不適于受教育程度較低的老年人執行。

1.3 Addenbrooke改良認知評估量表(ACE-R)ACE-R為ACE的修改版本，在早期認知功能障礙的篩查中具有短時、可靠、有效的特點，Morris等[7]研究發現，ACE-R適用于對急性腦卒中患者局部認知功能缺損的測試，對視空間、注意力和執行能力的檢測尤占優勢，但是ACE-R不適用于篩查急性腦卒中患者的總體認知功能。

1.4 NINDS/CSN 美國國立神經疾病和卒中研究所加拿大卒中網絡(ational institute of Neurological disorders and stroke，Canadian stroke network，NINDS/CSN)[8]提出3種獨立的神經心理學評估方案，即60 min、30 min、5 min方案，依據評估目的具體選擇何種方案。NINDS/CSN量表診斷VCI的敏感性較高，但是由于文化背景和地理位置的差異，該方案中某些分測驗不適用于我國人群。據此，我國學者將其漢化，2016年我國發布了30 min測試方案[9]，該方案主要包括四個主要方面，同時也可以加做MMSE和工具性日常生活能力測試。除此之外，研究已證實針對部分有精神行為異常者，神經精神問卷(neuropsychiatric inventory，NPI)和額葉行為量表(frontal behavioral inventory，FBI)有助于VCI的早期識別[10]。上述量表在VCI早期診斷中均具有一定的作用，越來越多的證據表明神經心理學量表成為診斷VCI不同亞型標準的可能性。但是上述量表的可信度仍需要進一步的驗證，且VCI的高度異質性決定了沒有任何一種量表可以通用于所有的VCI患者，不同的VCI患者需要依據其特有的特點選擇不同的量表/量表組合。

2 血管性認知障礙的影響因素

2.1 高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病對VCI的影響 許多研究表明，高血壓通過影響腦的新陳代謝、損害腦結構及致動脈粥樣硬化形成等機制，導致認知功能障礙的發生，且認知障礙發生的危險性與血壓的分級以及平素血壓控制的水平呈正相關[11-14]。高脂血癥，尤其是低密度脂蛋白的升高，可導致動脈粥樣硬化硬化并加速其進展，同時也可以直接影響與認知功能有關的神經元，引起認知功能障礙。糖尿病已被證實可顯著增加心腦血管疾病發生的風險，對觀察性研究的系統性評價顯示，糖尿病與認知功能的下降及癡呆的發生成相關性[15]，糖尿病患者機體的新陳代謝紊亂，致小血管病變及神經退行性病變，直接或間接損害神經元功能，致認知障礙的發生[16]，且血糖水平與腦卒中后認知障礙的危險性呈相關性[17-18]。冠心病致心臟供血不足，心臟功能失調，射血量減少，同時動脈硬化可能也會累及腦血管致硬化狹窄，兩種機制均可致腦組織灌注減少，腦組織長期處于缺血缺氧的狀態，損害神經功能引起認知功能障礙的發生[19-20]。

2.2 高同型半胱氨酸 研究已證實高同型半胱氨酸是缺血性腦卒中的獨立危險因素[21]，同型半胱氨酸每升高5 μmol/L，缺血性腦卒中發生的危險性可增加59%，反之每降低3 μmol/L，其風險性下降29%[22]。且H型高血壓是腦梗死復發的重要危險因素[23]。

2.3 腦白質疏松 研究發現腦白質疏松患者的卒中發病率較無腦白質疏松患者高且癥狀較嚴重。腦白質疏松在MRI上常表現為腦室及皮層下的白質大腦區域出現白質高信號[24]，該白質高信號與認知障礙、卒中及癡呆危險性增高密切相關，同時也有研究證實影響白質疏松的發生及發展的基礎是基因遺傳[25]。

2.4 病變的位置 認知功能由前循環調節，研究已經證實額葉、顳葉及丘腦等部位發生梗死，更易引起認知功能障礙，相對于皮質下梗死，皮質的病變更易影響認知功能[24]。除此之外，首次卒中發生的年齡、卒中事件發生的次數及面積、受教育程度、不良的生活習慣等亦是VCI的影響因素。例如，一項研究認知障礙影響因素的前瞻性隊列研究證實，受教育水平較高者其卒中后出現認知障礙的可能性較小[26]。總之，VCI的影響因素及影響機制會隨著研究的深入而越來越明確，以供臨床醫生從影響因素入手預防和治療VCI。

3 血管性認知障礙的診斷

3.1 病史采集 身為臨床醫師，病史采集是最基本的技能，其包括詢問病史、體格檢查以及收集患者基本信息等。

3.1.1 詢問病史 詳細采集患者出現認知障礙的起病時間、形式、具體臨床表現、進展情況及方式、診療經過及轉歸；了解患者是否具備腦血管事件發生的高危因素及腦血管病史，是否曾發生腦卒中、發生次數、腦卒中后是否發生認知功能障礙、所發生的認知能力下降等；同時還應了解患者是否患有其他可能導致認知障礙的疾病；了解患者所患的認知障礙是否影響其日常生活活動，是否造成社會適應能力下降等。

3.1.2 體格檢查 詳細進行神經系統的體格檢查，通過局部體征進行定位診斷找尋犯罪血管，同時監測血壓、血糖、血脂及檢查外周血管等情況，明確腦血管病變的高危因素，注意患者是否具有其他可導致認知障礙發生的疾病體征。病史采集是診斷依據的基礎，它可以為診斷和提供第一手依據，同時可以指導進行有效的檢查。一份有質量的病史采集有助于在較短的時間內做出正確的診斷。

3.2 神經影像學檢查

3.2.1 結構影像學 影像學從最初的X線發展至CT、MRI，由于腦組織結構的特殊性以及各影像學工具的不同特點決定了不同的影像工具在神經系統檢查中的不同用處和地位。在腦出血、顱腦外傷等急性腦事件中CT有著不可代替的作用，而在神經系統的許多疾病診斷中MRI較CT更佳，尤其是腦血管疾病。由于VCI患者的腦組織病變大多數情況下屬于亞急性/慢性，MRI不僅具有高敏感性及高分辨率的特點，還具有與病理學診斷無差異的組織敏感性和特異性。因此在VCI的結構影像學研究領域中僅涉及MRI[27]。研究所示VCI在影像學上沒有特征的表現，常見與之相關的結構影像學特征主要包括腦梗死、腦萎縮和白質高信號[28]。常規的MRI成像包括3DT1加權像、T2加權像、FLAIR和梯度回波序列[29]。其中，T1加權像是診斷神經系統疾病的重要指標，在許多缺血性病變和腦白質病變中均表現低信號；T2加權像在血管病變中的敏感性較高；而FLAIR序列常用來檢測白質高信號。雖然上述技術對組織損傷有較高的敏感性，但仍然無法辨別如脫髓鞘性、腫瘤性、血管性等病變的病理起源。因此在臨床和科研中經常需要結合患者基礎病史及其他新型MRI技術作補充。新型的MRI有MTI、DWI、DTI。MTI在臨床上廣泛應用于評估病變組織和正常組織的結構特點，提高MRI的特異性，如與年齡相關的白質高信號在T2中表現相似，但在MTI中表現卻可能有差異；DWI在腦梗死超急性期的早期診斷價值較高，在腦梗死急性期DWI顯示高信號，且隨著時間的推移，信號強度隨之增強，同時邊界也逐漸變清晰，其敏感性及特異性均較高[30]；DTI可定量評價腦白質細微結構的異常。DWI/DTI可評估常規MRI表現正常的腦白質細微結構變化，研究發現白質萎縮或白質體積變化等早期病變與認知障礙相關[31]，故DWI/DTI可提高因腦白質早期病變引起的知障礙的早期診斷率。

3.2.2 功能成像影像學 目前臨床上的功能影像學檢查包括SPECT和PET，此兩者均可用于評估腦血流灌注以及物質和能量代謝。SPECT及PET通過了解腦灌注及腦組織代謝評估腦組織的變化，區分病理性及生理性，在腦結構發生改變前實現VCI的早期診斷。在某些方面，PET較SPECT具有較高的敏感性，如VCI患者在PET成像中常顯示腦內單一或多發局灶性代謝降低和血流灌注減少。功能影像學是有效的早期診斷工具，能夠在腦組織結構改變前診斷VCI。

3.2.3 代謝影像學 MRS即磁共振波譜分析，是利用化學位移原理測定機體內化學成分的一種無創性技術，臨床上最常用的MRS技術為1H光譜，其最常檢測的代謝物萘乙和肌酐。已有研究證實，1H-MRSI可以提供與VCI患者認知狀態更直接相關的一些信息[32]。顯而易見，MRS對VCI的診斷明顯早于顱腦CT及MRI，甚至早于DTI[33]。且最新研究表明，1H-MRS代謝物的測定對多領域遺忘型輕度認知障礙和非癡呆性VCI有鑒別診斷的價值[8]。在神經影像學的研究中，探索出更多具有特異性的代謝物以評估腦組織功能/代謝變化是近年的熱點同時也是今后神經系統影像學發展的新方向。

3.3 生物學標志物 血液中和腦脊液中的某些生物學標志物對VCI具有協助診斷的作用，如血液中的同型半胱氨酸、VitB12和脂肪酸水平與患者卒中后認知功能下降相關[34]，血液中載脂蛋白B和APOE4均是VCI的危險因素。近年來，研究者越多關注于VCI患者腦脊液中生物學標志物的變化，有研究者動態觀察增強MRI發現VCI患者的血-腦屏障滲透性增加，而血-腦屏障的破壞是腦血管疾病患者認知功能下降的原因之一[4]。有研究表明，Aβ42/40有助于鑒別AD和VD等[16]。除此之外，如基質金屬白酶、硫苷脂等其他腦脊液生物學標志物雖對VCI無特異性，但在癡呆的鑒別診斷中仍有重要的作用。隨著研究的進展，越來越多的生物學標志物被明確作用，雖然一些標志物并非具有特異性，但是其在VCI患者的早期診斷和鑒別診斷中仍具有不可忽略的作用。

4 血管性認知障礙的治療

4.1 預防用藥 預防用藥即病因治療、一級預防，指通過干預病因達到降低疾病發生率的目的。血管性認知障礙的病因包括腦血管高危因素和腦血管本身的病變，只有通過治療腦血管的高危因素降低腦血管事件的發生率，才能達到血管性認知障礙的一級預防。預防治療的主旋律為降壓、調脂及降糖。研究表明高血壓患者服用ACEI類、ARB類、鈣通道阻滯劑和利尿劑等降壓藥后可對其認知功能產生保護的作用[35]。匯總數據分析顯示，輕度降壓便可提高MMSE得分并改善即刻和延遲邏輯回憶的成績[36]。AllVliet等[37]的降脂治療和認知功能研究結果表明，使用他汀類藥物治療可通過減少血管病的發生而防止認知功能下降。目前研究已經明確他汀類藥物降低低密度脂蛋白的療效，但目前尚未有明確的指南表明降低血脂對認知功能可起到保護的作用。研究已證實控制血糖可使VCI發生的危險性下降，但是目前仍缺少有效的研究證實預防VCI的最佳血糖控制值。除此之外，還應當戒煙限酒、低脂飲食，適當運動，養成良好的生活習慣，這些生活習慣通過降低腦血管事件發生的危險性，達到降低VCI發生率的目的。

4.2 治療用藥

4.2.1 丁苯酞 丁苯酞通過重構缺血區微循環、改善能量代謝等途徑阻斷腦缺血所致病理生理過程，具有對抗腦缺血、保護線粒體功能、促進軸突再生的作用。研究證實在急性腦梗死后早期聯合應用尼莫地平能明顯改善腦梗死患者的MOCA評分，預防VCI的發生。

4.2.2 膽堿酯酶抑制劑 研究已證實膽堿酯酶抑制劑對于輕中度VaD患者的認知功能有輕度改善作用[7]，多項研究表明多奈哌齊及加蘭他敏可延緩VaD者認知功能下降的幅度和速度，但是目前關于卡巴拉汀對VaD療效的研究中尚無足夠的證據證明其有效性[33-36]。

4.2.3 尼莫地平 《血管性認知功能損害的專家共識》中指出，尼莫地平是能夠改善認知功能的鈣離子通道阻滯劑，為具有循證醫學證據的的藥物之一[38]，但是在腦梗死急性期預防性應用尼莫地平是否可以預防VCI的出現且其在認知障礙治療中的利弊如何，國內外的研究證據仍較少。

4.2.4 葉酸及維生素B12Jiang等[34]認為，VCI患者血中含有高濃度的同型半胱氨酸，而葉酸及維生素B12的濃度極低，通過該研究隊的研究表明降低同型半胱氨酸可提高腦卒中后認知障礙患者的認知能力，但是補充葉酸和維生素B12是否可改善VCI患者認知水平，尚未得到確切的結果。

4.2.5 精神類藥物 VCI患者常出現抑郁、夢游、厭食、焦慮、易怒等精神癥狀，其中出現率最高者為抑郁，尤其是病變位于額葉等管理情感部位時出現精神癥狀的可能性更高。研究證實當卒中后患者出現精神癥狀時，早期給予抗精神類藥物可改善其遠期預后[18]。除此之外，目前國內興起中成藥治療VCI的研究，但是尚未得到確切的結果，其療效仍存在一定的爭議，有待進一步的證實。

4.3 臍血干細胞移植 許多研究表明，臍血干細胞在腦組織中可分化神經元替代受損神經元，達到修復神經功能的作用[39]。向靜等[40]的研究表明了臍血干細胞移植能夠明顯改善膽堿能系統功能，調節腦內的生理代謝，達到改善記憶治療VCI的目的。但是由于倫理學要求，目前國內外關于干細胞移植的臨床試驗研究仍較少。干細胞移植是VCI治療的一個新方向，隨著研究的深入，其應用前景將越來越廣闊。

4.4 康復措施 循證醫學已證實對腦卒中及腦外傷后有認知障礙的患者盡早實施認知康復治療的有效性。研究提示，認知康復干預應作為腦卒中后認知障礙患者的常規治療之一，且貫穿住院康復及家庭康復的始終。目前有許多基礎理論研究和臨床研究均發現對慢性病患者進行居家康復干預能夠改善其健康預后，但是在VCI患者中的相關研究甚少[41-42]。給予居家康復訓練的干預組相對于常規治療的對照組而言，其預后及依從性更佳。研究結果表明常規的出院護理無法滿足VCI患者的需要，達不到提高生活質量的目的[21]。臨床研究表示通過對患者及家屬同時進行認知康復指導，可使患者在家屬的指導和監督下堅持康復訓練，提高患者生活質量[21]。但是我國目前專業康復治療人員嚴重不足，有專門康復治療師進行一對一康復訓練的機構仍較少[43]。除此之外，國人在認知障礙發生后的康復治療中不斷進行摸索。研究結果示在VCI康復期輔助針灸治療有利于認知功能恢復，在針灸聯合藥物治療的研究中已表明，聯合治療方案療效明顯優于單用藥物治療[11]。但是在使用針灸治療過程中應遵循中醫辨證施治的治則，辨證配穴施治。

4.5 護理措施

4.5.1 住院期間護理干預 早期進行護理干預，可改善VCI患者的認知能力，提高患者自理能力，并可以在一定程度上延緩卒中后認知障礙的發生，達到提高患者生活質量的目的。在卒中患者住院期間，除外一般護理措施，還應進行認知功能護理干預。認知功能護理干預包括：認知康復、認知訓練及認知刺激等，就目前而言，認知康復的主要方法有作業療法、電腦輔助和虛擬認知康復，即通過互聯網進行遠程控制的認知康復、內隱記憶康復、無錯性學習、認知神經心理康復，以及電針療法等。

4.5.2 家庭護理 家庭護理是指對患者、機體功能受損或者喪失者，可以在他們的居住環境中，為其提供多種專科性的健康照料。家庭護理中，除外一般護理，還應包括認知障礙的特殊護理，如記憶力障礙、語言障礙等。其中，有研究已經證實回憶治療對改善記憶力障礙有一定的作用，這就要求照料人平時應當多和患者回憶過去愉快的事情，該種方式可能在一定程度上改善患者的記憶力[44]，而對于語言障礙護理最有效的方式是和患者多說話，多交流，如教嬰兒學語般有耐心。除此之外，照料人員還應注重心理護理，認知障礙患者存在一定的自卑感，照料人員應給予他們足夠的尊重及信心，其次是非語言的溝通，與患者微笑、握手、擁抱、撫摸等讓患者感受到愛與關懷。

5 小 結

雖然血管性認知障礙在病因、發病機制和臨床表現的特點為高異質性，目前尚無明確的診斷標準和治療指南，但其同時具備可防可治的特點，應加強臨床表現、神經影像學及生物學標志物等方面的研究，尋找腦組織變化的客觀依據，做到早期診斷并早期制定個體化的臨床干預措施。但是于血管性認知障礙而言防患于未然才是最明智之選，在平素的治療及宣傳過程中應當遵循防大于治的原則。

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文國強。E-mail：13907692078@126.com

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