延長吉非替尼或厄洛替尼給藥間隔時間治療肺腺癌12例

康馬飛+李碧惠+董翠梅+駱梅青+李揚

[摘要] 目的 分析延長吉非替尼或厄洛替尼給藥間隔時間治療肺腺癌的結果，為使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療肺癌提供新的思路。 方法 2009年3月～2016年9月，對我院腫瘤內科12例在吉非替尼或厄洛替尼常規劑量治療過程中因各種原因將劑量改為每2天或每3天口服1次的EGFR突變肺腺癌患者進行隨訪，記錄患者延長給藥間隔時間后疾病進展時間（TTP）。 結果 延長給藥間隔時間后，TTP最長者達40個月，最短為2個月。使用吉非替尼者8例中，TTP最長者達40個月，最短為2個月。使用厄洛替尼者4例中，TTP最長者達11個月，最短為2個月。改變用藥頻率后，疾病穩定時間較長的基本上均是EGFR基因19外顯子突變的患者。 結論 延長吉非替尼或厄洛替尼給藥間隔時間治療肺腺癌，特別是EGFR基因19外顯子突變的肺腺癌可能是可行的。

[關鍵詞] 肺腫瘤；肺腺癌；吉非替尼；厄洛替尼；分子靶向治療

[中圖分類號] R734.2；R730.53 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）31-0057-03

肺癌為常見病、多發病，絕大多數患者診斷時已達晚期，手術切除率不高，即使手術后患者，術后遠處轉移率也較高。目前，含鉑雙藥方案是公認的治療肺癌的一線選擇，但化療有效率不高，約25%～35%。近年來，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）如吉非替尼和厄洛替尼為肺癌患者特別是腺癌患者帶來了進一步延長生存期的希望。但是，由于不能耐受的不良反應或其他原因，有的患者將用藥時間改為每2天口服1次，甚至3天口服1次。本文現將12例肺腺癌患者改為每2天或3天口服1次吉非替尼或厄洛替尼的隨訪結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2009年3月～2016年9月，對我院腫瘤內科12例在吉非替尼或厄洛替尼常規劑量治療過程中因各種原因將劑量改為每2天或每3天口服1次的EGFR突變肺腺癌患者進行隨訪，其中，男2例，女10例，年齡48～76歲，中位年齡60歲。ⅢB期4例，Ⅳ期8例。所有患者均經多個方案的化療，均為表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陽性患者（表1），治療前簽署知情同意書，治療開始時均按常規劑量給藥，早餐前1 h口服吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg，每天1次。由于經濟狀況和不良反應等原因，患者自行將用藥時間改為每2天口服1次，其中2例將每2天1次改為每3天1次。

1.2 療效評價

按RECIST 1.1標準[1]分為：完全緩解（CR）：所有目標病灶完全消失；部分緩解（PR）：所有目標病灶直徑總和低于基線≥30%；病變穩定（SD）：界于PR與進展之間；疾病進展（PD）：所有目標病灶直徑總和增大≥20%。

2 結果

最后隨訪時間為2016年9月1日，隨訪資料見表1。12例患者中，使用吉非替尼者8例，使用厄洛替尼者4例。改變用藥頻率后，疾病穩定時間最長者達29個月，最短為2個月。1例在繼續用藥中，目前用藥頻率為每3天1次，疾病穩定已達14個月。使用吉非替尼者8例中，疾病穩定時間最長者達40個月，最短為2個月。使用厄洛替尼者4例中，疾病穩定時間最長者達11個月，最短為2個月。其中1例失訪。改變用藥頻率后，疾病穩定時間較長的基本上都是EGFR基因19外顯子突變的患者。

3 討論

吉非替尼和厄洛替尼均為EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），在EGFR突變的非小細胞肺癌的治療中顯示出良好效果，即使是化療過的患者，OS可達22.8個月和24.5個月[2]。研究證實，高于吉非替尼的標準劑量給藥并沒有增加療效和生存獲益[3]。那么，低劑量給藥是否會影響療效和生存呢？目前已經有多個研究涉及低劑量給藥問題。有研究顯示，腫瘤組織內吉非替尼的濃度較血清中高40倍[4]，提示較低劑量就可能達到抑制腫瘤的效果。韓國研究者報道了23例減量使用吉非替尼治療EGFR突變的非小細胞肺癌的結果，結果顯示，與標準劑量比較，生存期沒有差異[5]。低劑量吉非替尼組的PFS和OS不劣于標準劑量組[6]。不管是吉非替尼還是厄洛替尼，減量使用與標準劑量比較，ORR、DCR、PFS和OS均無差異[7]。特別是體表面積較小的患者，低劑量治療是可行的[8]。

吉非替尼的平均清除半衰期為48 h，厄洛替尼的中位半衰期為36.2 h。有研究對有肝硬化的患者使用吉非替尼時，發現兩天使用吉非替尼1次藥物代謝動力學與每天1次者相似[9]，提示每2天1次吉非替尼是可行的。吉非替尼的中位血漿峰濃度在療效評價為PR的患者中顯著低于SD的患者，高濃度的吉非替尼與EGFR突變的肺腺癌長期生存無關，認為高濃度吉非替尼不是長期生存所必需的[10]，從而推測，較低濃度的吉非替尼就可以維持療效。在本研究中，患者采用每2天1次的給藥方式，有的患者能夠長期穩定。其中2例患者每3天使用一次吉非替尼，仍較長時間維持疾病穩定。日本也報道了1例使用非常規劑量吉非替尼治療19外顯子缺失突變肺腺癌的患者，吉非替尼治療2個月后由于嚴重的皮膚毒性而將吉非替尼改為250 mg，每2天1次口服，2周后又改為每3天1次，穩定時間達27個月[11]。有報道對EGFR突變患者每天甚至隔天使用25 mg厄洛替尼均可改善生活質量[12]。EGFR突變的老年或虛弱患者，使用低劑量厄洛替尼是有益的[13]。

本研究中有5例患者改為每2天1次給藥后2～4個月就出現了疾病進展，進展是否與藥物給藥頻率改變有關不能肯定，也許是由于出現了獲得性耐藥，由于沒有進行再次基因突變情況檢測，不能確定原因。研究發現TKIs治療后獲得性耐藥的機制具有異質性，有T790M突變、MET擴增和EGFR突變丟失等，具有多個耐藥機制者耐藥時間明顯早于具有單個耐藥機制者[14]。本研究中減量后很快出現進展的患者基本上都是21外顯子突變的患者，是否基因突變情況不同而減量后獲得性耐藥的時間也不同，有待于進一步的研究。

研究顯示，EGFR基因19外顯子突變的患者生存時間長[15]。本研究結果提示，延長給藥間隔時間，不一定影響患者療效和生存，因各種原因，特別是治療期間出現嚴重副作用又無其他選擇的患者可嘗試采用每2天1次甚至每3天1次的給藥方式。在本研究中，改變用藥頻率后，疾病穩定時間較長的基本上均是EGFR基因19外顯子突變的患者，是否有可以延長給藥間隔時間的優勢人群或生物學指標，有待于進一步研究。

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（收稿日期：2016-09-06）