莫沙必利對氯氮平所致低結(jié)腸動力的臨床療效研究

徐鷗　董介正　邱齡山　孫曉花

[摘要] 目的 研究莫沙必利對氯氮平所致低結(jié)腸動力的影響，觀察其治療慢傳輸型便秘的臨床療效。 方法 選取服用氯氮平的結(jié)腸試驗異常者106例，分為治療組、對照組，各53例，分別予腸動力藥莫沙必利及傳統(tǒng)瀉藥酚酞片治療；療程30 d。觀察治療前后的72 h結(jié)腸傳輸試驗、療程結(jié)束后兩組癥狀積分，統(tǒng)計藥物不良反應(yīng)，并隨訪6個月，比較復(fù)發(fā)情況。 結(jié)果 1個月后兩組便秘癥狀積分均有下降（P<0.01），治療組減分更為明顯（P<0.05）。6個月后兩組癥狀積分較1個月相比均上升（P<0.05）。1個月后治療組72 h鋇劑標志物排出情況正常例數(shù)明顯優(yōu)于對照組（P<0.01）。6個月后，治療組72 h鋇劑標志物排出情況仍優(yōu)于對照組（P<0.05）。1個月后對照組腹瀉人次明顯多于治療組（P<0.01）。6個月與1個月相比，兩組復(fù)發(fā)人數(shù)逐漸增多、開塞露使用情況增加（P<0.05）；對照組發(fā)生腹瀉人次較第1個月明顯減少（P<0.01）。 結(jié)論 莫沙必利能有效改善結(jié)腸動力，是治療氯氮平所致慢傳輸型便秘安全有效的藥物，可作為臨床新的用藥選擇，缺陷是停藥后復(fù)發(fā)率比較高。

[關(guān)鍵詞] 莫沙必利；氯氮平；低結(jié)腸動力；慢傳輸型便秘

[中圖分類號] R749.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）31-0087-04

氯氮平屬第二代非典型抗精神病藥，在國內(nèi)使用廣泛，推薦用于治療難治性、伴自殺或無法耐受錐體外系反應(yīng)的精神分裂癥患者。氯氮平使用中易出現(xiàn)體位性低血壓、過度鎮(zhèn)靜、粒細胞缺乏癥、體重增加、心動過速、便秘、流涎等不良反應(yīng)[1]。其中，便秘是較為常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率較高，會引起消化道反應(yīng)如腹脹、腹痛等，同時還會引起患者的拒藥不合作、情緒波動、甚至加重精神癥狀，最終對治療及生活質(zhì)量帶來影響[2]。氯氮平為5-羥色胺拮抗劑，已證明5-HT3拮抗劑會導致便秘[3]，同時有研究證實氯氮平抗膽堿作用可以引起腸蠕動減慢[4，5]，屬于慢傳輸型便秘（slow-transit constipation，STC），是慢性頑固性便秘的一種，是以節(jié)段性結(jié)腸或全結(jié)腸的蠕動功能減弱為特征，多表現(xiàn)為無原因的排便困難，無便意感或排便不盡感，多有腹脹，但無腹痛及惡心、嘔吐。現(xiàn)有研究較多認為慢傳輸型便秘患者存在全胃腸動力紊亂[6，7]，因此探索有效的治療氯氮平所致慢傳輸型便秘具有重要的臨床意義。本研究試驗方案獲得杭州市第七人民醫(yī)院學術(shù)倫理委員會通過。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年12月～2015年12月就診的106例服用氯氮平的結(jié)腸試驗異常患者為研究對象，年齡18～65歲，符合2013年5月中華醫(yī)學會消化病學分會胃腸動力組、中華醫(yī)學會外科學分會結(jié)直腸肛門外科學組發(fā)布的《2013 年中國慢性便秘診治指南》中有關(guān)標準[8]。排除明確的腸道息肉、腫瘤等所致狹窄等器質(zhì)性病變引起便秘者；排除全身性疾病因素；妊娠或哺乳期婦女。采用分層區(qū)隨機方法分為兩組：治療組53例，男22例，女31例；年齡18～65歲，平均（34.6±12.8）歲；病程1～16年，平均（8.6±3.5）年；氯氮平服用時間1～12年，平均（4.9±2.5）年；癥狀積分（10.80～12.43）分。對照組53例，男20例，女33例；年齡18～65歲，平均（35.9±9.2）歲；病程1～14年，平均（9.1±3.1）年；氯氮平服用時間1～12年，平均（4.7±2.8）年；癥狀積分（11.10±2.56）分。兩組性別、年齡、病程、服藥時間及癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。1個月后治療組脫落1例，原因是轉(zhuǎn)院做婦科疾病手術(shù)。6個月后，治療組再次脫落2例，對照組脫落2例，脫落原因為自動退出，不愿意復(fù)查。

1.2 方法

治療組予莫沙必利片（商品名瑞琪）（5 mg/片，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H19990315），5 mg/次，3次/ d口服。對照組予酚酞片（商品名果導，山東省莒南制藥廠生產(chǎn)，國藥準字H37020783）0.1～0.2 g/d治療。兩組均以30 d為1個療程，治療1個療程，治療期間停用其他瀉藥，多飲水，忌食刺激性食物，多食粗纖維類食物；保持良好心情，要求定時排便及良好的生活作息。對于癥狀積分大于13分者，可臨時采取開塞露20 mL～40 mL納肛或者臨時灌腸治療，以免造成肛裂等嚴重情況，并記錄使用開塞露或者灌腸的次數(shù)。患者如果出現(xiàn)腹瀉情況，可以暫停24 h內(nèi)上述藥物治療。

1.3 觀察指標

（1）結(jié)腸傳輸試驗：檢查前3 d及當天禁用各類瀉藥，刺激性較大的食物，患者服用內(nèi)有20條不透X線標志物鋇條的膠囊l粒，于72 h后行全腹部X線檢查，腸內(nèi)標記物<20%（<4條）視為正常，記作“-”；≥20%（≥4條）為異常，記作“+”[9，10]；（2）便秘癥狀積分量表：包括排便時間間隔、排便時間、糞便性狀（Bristol分型）、排便困難程度4項，每項分3個等級，1級（0～2分）、2級（2.5～4分）、3級（>4分），分數(shù)越高，便秘癥狀越嚴重[11，12]；（3）復(fù)發(fā)率：6個月后，統(tǒng)計復(fù)發(fā)人數(shù)、開塞露使用情況、腹瀉情況。

1.4 評價標準

參考《中華醫(yī)學雜志》的診療標準，治愈：臨床癥狀消失，大便次數(shù)恢復(fù)正常，每周排便≥3次，排便通暢；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀改善，大便次數(shù)對比治療前有所增加，每周排便達2次，排便較為通暢；無效：臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至加重，大便次數(shù)無改變或進一步減少。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x±s）表示，并采用K-S法進行正態(tài)分布檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，自身治療前后比較采用配對t檢驗及方差分析。計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P<0.01為差異有高度統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)腸傳輸試驗

兩組患者1個月后 72 h鋇劑標志物排出情況比較，差異有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01）。兩組6個月后72 h鋇劑標志物排出情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2兩組治療前后癥狀積分比較

兩組患者治療前癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。1個月后癥狀積分均有下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），治療組較對照組減分更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。6個月后，兩組癥狀積分上升，與治療前相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），與1個月比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3兩組治療1個月及6個月的療效比較

兩組治療1個月后治愈率，好轉(zhuǎn)率及無效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。6個月后，與1個月相比，兩組治愈率均下降、無效率上升，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組好轉(zhuǎn)率，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與同期對照組相比，治療組治愈率略高，無效率更低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組6個月中灌腸人次、使用開塞露人次、腹瀉次數(shù)及治療復(fù)發(fā)人次比較

兩組治療1個月后灌腸人次、開塞露使用人次及復(fù)發(fā)人次相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而對照組腹瀉人次明顯多于治療組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01）。6個月與1個月相比，兩組復(fù)發(fā)人數(shù)逐漸增多、開塞露使用情況增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；對照組發(fā)生腹瀉人次較第1個月明顯減少，差異有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表4。

3 討論

氯氮平屬第二代非典型抗精神病藥，價格低廉、療效明確，尤其對于難治性、伴自殺或無法耐受錐體外系反應(yīng)的精神分裂癥患者的療效優(yōu)于典型藥物，故在精神科臨床上使用普遍[1]。但是，該藥所致的不良反應(yīng)明顯，需要掌握適當?shù)倪m應(yīng)證，便秘是常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生幾率較高，通常認為抗精神病藥的抗膽堿作用使腸蠕動減慢，分泌減少，導致便秘[4，5]。

有數(shù)據(jù)顯示氯氮平的胃腸道副作用極其常見[13，14]。每1000名使用氯氮平治療的患者中有300～600人會遭受便秘的困擾[15]；除此之外，還有至少4名患者遭遇嚴重的胃腸道并發(fā)癥，包括腸梗阻、腸缺血及壞死等，其中1人可能因此死亡[16，17]。后果嚴重，目前考慮這些副作用均為“胃腸道低動力”所致[16]。Susanna Every-Palmer等[18]的一項結(jié)果顯示：使用氯氮平的患者中，80%存在結(jié)腸低動力癥狀，而這一數(shù)字在使用其他抗精神病藥（利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、氟哌啶醇等）的患者中為0；腸道傳輸時間與氯氮平血藥濃度呈正相關(guān)（r=0.451，P=0.045），但與治療時長、總抗精神病負荷及人口學因素無關(guān)。所以研究腸動力藥對改善氯氮平所致的胃腸道低動力癥狀具有重要意義[19]。

本研究通過對莫沙必利治療氯氮平所致低結(jié)腸動力的臨床療效進行觀察，結(jié)果顯示兩組患者均能堅持療程用藥，藥物不良反應(yīng)輕微，評定更客觀公正。莫沙比利治療組治療后1個月便秘癥狀積分明顯好于對照組，而6個月的兩組則相當。治療組治愈率、總有效率、不良反應(yīng)率、復(fù)發(fā)率均優(yōu)于對照組（P<0.05）；兩組治療1個月結(jié)腸運輸試驗比較，治療組更能改善結(jié)腸動力，腸內(nèi)標記物排出增加（P<0.01）。6個月與1個月相比，兩組復(fù)發(fā)人數(shù)逐漸增多、開塞露使用情況增加（P<0.05）；對照組發(fā)生腹瀉人次較第1個月明顯減少（P<0.05）。由此可知，莫沙必利作為具有苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的全胃腸道動力劑，可以強有力地作用于5-HT4受體，增強胃腸道運動[20]，能有效縮短結(jié)腸通過時間，是治療氯氮平所致慢傳輸型便秘的有效新型藥物，提高臨床療效和患者的耐受性，且不良反應(yīng)小。

綜上所述，莫沙必利能有效減少氯氮平所致低結(jié)腸動力的慢傳輸型便秘的發(fā)生，迅速緩解癥狀，可以作為臨床用藥的新選擇，對于提高患者服藥的依從性和生活質(zhì)量，促進疾病康復(fù)有重大的臨床意義。不足之處是停藥后復(fù)發(fā)率較高，仍屬于即時對癥治療，莫沙必利是否對于其它抗精神病藥物所致的便秘是否同樣有效，尚需臨床進一步驗證。

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（收稿日期：2016-08-13）