藥物循環使用對細菌耐藥監測管理的效果分析

于立江　陳敬陽

[摘要] 目的 分析阿莫西林/克拉維酸鉀、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢噻肟三種抗菌藥物循環使用對目標細菌肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌及對以上三種耐藥率監測的效果。 方法 在抗菌藥物合理使用前提下，通過行政干預人為模擬抗菌藥物循環使用環境，以6個月為1個周期，交替循環使用阿莫西林/克拉維酸鉀、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢噻肟三種抗菌藥物；并以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為監測目標，對比分析每周期細菌耐藥監測數據。 結果 阿莫西林/克拉維酸鉀單獨使用6個月后，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對其耐藥率略有增加，而對于哌拉西林/他唑巴坦和頭孢噻肟的耐藥率明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；在使用哌拉西林/他唑巴坦周期內，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對其耐藥率有所增加，而對于阿莫西林/克拉維酸鉀和頭孢噻肟的耐藥率明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；在使用頭孢噻肟周期內，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對其耐藥率有增加，但對于阿莫西林/克拉維酸鉀和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 抗菌藥物循環使用在一定范圍內可減低病原微生物的耐藥率，在醫院細菌耐藥監測管理中有實際應用價值。

[關鍵詞] 合理用藥；病院微生物；抗菌藥物循環；細菌耐藥監測

[中圖分類號] R95 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）31-0091-03

抗菌藥物合理使用與細菌耐藥監測是控制醫院感染的重要措施，兩者相輔相成，缺一不可。隨著臨床抗菌藥物的廣泛使用，也給耐藥菌的產生提供了外部環境。避免產生耐藥菌也是抗菌藥物合理使用的目標之一，雖然有諸多手段，如嚴格控制抗菌藥物適應證、積極進行菌培養和藥敏試驗、盡量應用窄譜抗菌藥物等，但是在臨床實踐中仍會不可避免的出現耐藥菌感染[1-3]。對此，2015年初臨床藥師與醫師合作，根據患者實際情況采用抗菌藥物循環使用方案，全院目標細菌耐藥率顯著降低，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病原微生物監測目標 根據微生物室2014年院內細菌耐藥監測數據確定：以院內常見菌例數居前兩位的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為監測對象，并分離出兩種菌株：產超廣譜β-內酰胺酶（Extended spectrum beta-lactamases，ESBLs）和非產ESBLs，管理其耐藥率。

1.1.2 抗菌藥物品種選擇 針對以上兩種病原微生物，根據我院2014年抗菌藥品數量排名，并結合抗菌譜確定抗菌藥物品種為阿莫西林/克拉維酸鉀、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢噻肟。

1.2 方法

（1）首先對醫院全體醫生進行抗菌藥物合理使用培訓。（2）2015年上半年，醫師根據患者病情經驗用藥優先使用阿莫西林/克拉維酸鉀，如菌培養陽性患者，根據藥敏試驗優先使用阿莫西林/克拉維酸鉀。（3）2015年下半年，醫師根據患者病情經驗用藥優先使用哌拉西林/他唑巴坦，如菌培養陽性患者，根據藥敏試驗優先使用哌拉西林/他唑巴坦。（4）2016上半年，醫師根據患者病情經驗用藥優先使用頭孢噻肟，如菌培養陽性患者，根據藥敏試驗優先使用頭孢噻肟。（5）2016年第三季度取消上述規定，抗菌藥物選擇不做具體要求。

1.3 統計學處理

統計分析2015年、2016年每半年及2016第三季度微生物室細菌監測結果。以Excel建立數據表格，采用SPSS 13.0統計學軟件對比分析2014全年和2015年、2016年每半年及2016年第三季度院內細菌耐藥監測數據；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

本研究結果顯示在抗菌藥物循環使用周期內，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對周期內使用的抗菌藥物耐藥率有所增加，而對于停止使用的抗菌藥物耐藥率均有所下降。

2.1肺炎克雷伯菌耐藥監測數據

由表1可知，在一種抗菌藥物使用周期內，肺炎克雷伯菌對其他兩種抗菌藥物耐藥率有明顯下降。在阿莫西林/克拉維酸鉀使用階段，非產ESBLs肺炎克雷伯菌，對于其耐藥率有所增加，而對于哌拉西林/他唑巴坦和頭孢噻肟耐藥率均有所下降；在哌拉西林/他唑巴坦使用階段，由于阿莫西林/克拉維酸鉀停止使用，非產ESBLs肺炎克雷伯菌對其耐藥率有所下降，而對于頭孢噻肟，因為已經停止使用2個周期，時間較長，非產ESBLs肺炎克雷伯菌對其耐藥率較前一周期有明顯下降。在頭孢噻肟使用階段，情況同前，見表1。由于產ESBLs肺炎克雷伯菌耐藥機制與本實驗耐藥機制無關，所以其結果不影響實驗目的。

2.2 大腸埃希菌耐藥監測數據

從表2可知，在一種抗菌藥物使用周期內，大腸埃希菌對其他兩種抗菌藥物耐藥率有明顯下降。第一階段使用阿莫西林/克拉維酸鉀，非產ESBLs大腸埃希菌對其耐藥率略有增加，而對于哌拉西林/他唑巴坦和頭孢噻肟耐藥率均有所下降；在哌拉西林/他唑巴坦使用階段，非產ESBLs大腸埃希菌對其耐藥率有所增加，而對于阿莫西林/克拉維酸鉀和頭孢噻肟耐藥率均有所下降。在頭孢噻肟使用階段，結果同前，見表2。

3 討論

耐藥性（drug resistance）是指細菌對抗菌藥物所具有的相對抵抗性，是細菌的一種抗生現象。細菌耐藥性的程度以最小抑菌濃度（MIC）表示。隨著抗菌藥物的廣泛應用，糖皮質激素、免疫抑制劑應用的增加，細菌耐藥問題日益突出。耐藥菌株的出現，使臨床上一些原本容易處理的感染變得難以治療[4，5]。

細菌耐藥可分為固有耐藥性（intrinsic resistance）和獲得性耐藥性（acquired resistance）。固有耐藥是細菌自身菌屬特性所決定的，是始終如一的。而獲得性耐藥是細菌與抗菌藥物反復接觸后對藥物的敏感性降低或消失，其中由染色體介導的耐藥性即突變耐藥[6]。每個基因的突變有一個極地的突變率，一般來說，生長繁殖中的細菌在細胞分裂105～109代后才有一次突變出現，因而產生對某種抗菌藥物的耐藥現象，一般只對一種或兩種相似的抗菌藥物耐藥。由突變產生的耐藥可隨染色體分裂傳遞給下一代[7，8]。

回復突變即一種抗菌藥物在某一區域內應用一段時間后，一些細菌針對這類抗菌藥物發生了以突變為機制的耐藥，使其活性降低甚至完全失效，這時如換另一種結構不同的抗菌藥物，則細菌的突變對這種抗菌藥物無耐藥，不能傳遞下去，以至于逐漸消失[9-11]。抗菌藥物循環使用基于以上細菌耐藥理論，不同結構抗菌藥物在一定范圍內、不同時期交替使用，減緩由單一抗菌藥物篩選耐藥菌株的外部壓力從而降低細菌的耐藥率[12-14]。

本方案由三種結構不同抗菌藥物，每6個月交替使用。雖然醫院常見菌種和耐藥菌株比例無變化，因為在一定范圍內抗菌藥物循環使用不會對細菌流行病學有所影響[15]，但在每一時期內目標監測病原菌的耐藥率有明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）。由表1可知：2015年上半年由于僅使用阿莫西林/克拉維酸鉀，非產ESBLs肺炎克雷伯菌對阿莫西林/克拉維酸鉀菌耐藥率有所增加，對其他兩種抗菌藥物耐藥率有一定程度降低；2015年下半年，由于僅使用了哌拉西林/他唑巴坦，非產ESBLs肺炎克雷伯菌對其耐藥率有所上升，但因循環使用伊始，其耐藥率仍在2014年以下；而此時頭孢噻肟幾乎停用一年，目標監測菌對其耐藥率大大降低；2016年上半年目標監測菌對阿莫西林/克拉維酸鉀耐藥率有大幅下降，原因同前。2016年第三季度循環方案結束，目標監測菌對三種抗菌藥物的耐藥率均有所上升。

對于兩種產ESBLs菌株，細菌耐藥監測數據比較差異無統計學意義（P>0.05）。這與產ESBLs菌株病原學特點及三種抗菌藥物對產ESBLs抗菌作用效果不同有關，不影響本方案結論。因此對產ESBLs菌株因不屬于突變產生耐藥[16]，所以抗菌藥物循環使用方案是否有效以及選藥品種和循環時間有待進一步研究。

總之，在一定范圍內抗菌藥物循環使用可以減少特定細菌對一種或幾種抗菌藥物耐藥性的產生，對指導抗菌藥物合理應用及細菌耐藥監測有實際參考價值。

[參考文獻]

[1] 吳笑春. 遏制致病菌對抗菌藥物的耐藥（上）[J]. 中國藥師雜志，2006，9（1）：33-35.

[2] 殷黎，王賽君，趙志軍. 細菌耐藥三級防控體系應用的效果評價[J]. 白求恩醫學雜志，2016，14（4）：505-507.

[3] 王素英. 住院病區抗生素的臨床應用與細菌耐藥狀況[J].臨床醫學，2016，36（4）：119-121.

[4] 張來莎. 本院近年感染性疾病患者對常用抗菌藥物的耐藥情況調查[J]. 中國實用醫藥雜志，2009，4（35）：26-28.

[5] 湯瑾，蔣燕群，李卿，等. 一例碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的肺炎克雷伯菌耐藥機制研究[J]. 檢驗醫學雜志，2009， 24（5）：343-346.

[6] 陳眾博，馬紅映，鄧在春，等. 泛耐藥肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥機制研究[J]. 中華醫院感染學雜志，2014， 24（21）：5210-5212.

[7] 王輝，陳宏斌. 當前抗菌藥物耐藥的研究熱點和動向[J]. 中華醫學雜志，2008，88（20）：1369-1371.

[8] 李慧平. 臨床常見革蘭氏陰性桿菌對抗菌藥物的耐藥監測[J]. 中國實用醫藥，2013，8（6）：28-29.

[9] 胡沛，謝青. 抗生素耐藥的五大誤區[J]. 江蘇衛生保健，2016，30（9）：71.

[10] 蒼寧. 關注“世界衛生組織（WHO）抗菌藥物耐藥：2014全球監測新報告”[J]. 中國醫藥導刊，2014，16（5）：732.

[11] 陳少華，范淑華，周曉春，等. 臨床常見病原菌對抗菌藥物的耐藥趨勢分析[J]. 海峽預防醫學雜志，2004，10（2）：14-16.

[12] 郝雁，紀明，譚海艷. 醫院對常用抗菌藥物的耐藥特性管理[J]. 中國衛生產業，2016，13（10）：193-195.

[13] 侯四清，邢斯博. 抗菌藥物耐藥的現狀、原因及對策[J]. 內蒙古民族大學學報（自然科學版），2014，29（6）：705-708.

[14] 陳文萍. 遏制抗菌藥物耐藥，避免過量使用是關鍵[J]. 中國醫藥指南，2012，10（17）：373-374.

[15] 李新芳，沈定玉，顧永華，等. 細菌流行病學監測與分析[J]. 中華醫院感染學雜志，2014，24（9）：2099-2101.

[16] 藍惠華，張玲，王厚照. 可移動性遺傳元件介導的產ESBLs大腸埃希菌耐藥機制的研究進展[J]. 職業與健康，2016，32（1）：127-130.

（收稿日期：2016-10-01）