更昔洛韋的合成工藝改進

劉新元

（河北柏奇藥業有限公司，河北石家莊 052165）

更昔洛韋的合成工藝改進

劉新元

（河北柏奇藥業有限公司，河北石家莊 052165）

以雙乙酰鳥嘌呤為起始原料，通過制備成更昔洛韋鈉鹽來代替三乙酰更昔洛韋的精制，得到質量更好，成本更低的更昔洛韋成品。

更昔洛韋；高純度；低成本；合成工藝

更昔洛韋（化學名為9-（1，3-二羥基-2-丙氧甲基）-鳥嘌呤）是核苷類抗病毒藥物的重要成員，是目前治療CMV感染最好的藥物之一，且隨著更多相關藥物的開發，更昔洛韋作為原料藥和醫藥中間體也有著越來越大的市場需求。但目前國內外的文獻和專利所制備的更昔洛韋雜質一般都在0.4%以上，對于更昔洛韋制劑，尤其是注射劑方面存在較大的風險。本研究在參考相應文獻的基礎上，省略掉三乙酰更昔洛韋的精制步驟，通過轉相、鈉鹽結晶的方式將相關的雜質處理掉，能夠使各項雜質都處理到0.1%以下，同時工藝收率也遠遠大于文獻收率[1]。

實驗部分

1 試劑與儀器

雙乙酰鳥嘌呤，三乙酰甲氧甘油，對甲基苯磺酸一水合物，三乙酰更昔洛韋七位異構體（副產物），氫氧化鈉，冰乙酸等。

高效液相色譜儀，集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鼓風干燥箱，循環水式真空泵等。

2 合成步驟

2.1 三乙酰更昔洛韋的制備

圓底燒瓶中依次加入N，N-二甲基甲酰胺700ml，雙乙酰鳥嘌呤100g，對甲基苯磺酸4g，三乙酰更昔洛韋七位異構體70g，三乙酰甲氧甘油105g，油浴鍋中攪拌升溫至120~130℃攪拌反應20h，過程中每隔4h微減壓蒸出部分溶劑以使反應平衡正向移動，反應結束后減壓蒸除溶劑，加入無水甲醇600ml，回溫溶清后，降溫至20~25℃保溫1h，抽濾得三乙酰更昔洛韋七位異構體62.5g；濾液蒸除甲醇后，加入900ml乙酸乙酯，降溫至0~5℃攪拌2h，抽濾，干燥得三乙酰更昔洛韋約116g（HPLC純度約92%），濾液濃縮部分后繼續降溫0~5℃攪拌過夜，濾出析出物，干燥得縮合物約10.5g，可當作三乙酰更昔洛韋七位異構體投料使用。

2.2 更昔洛韋鈉的制備

將上步所得三乙酰更昔洛韋加入另一圓底燒瓶中，加入二氯甲烷600ml，甲醇50ml，控溫30~35℃攪拌30min，然后緩慢降溫至0~5℃攪拌30min，過濾，所得濾餅烘干后約3.2g，可當做雙乙酰鳥嘌呤投料使用。濾液中直接加入30%的NaOH溶液100ml，室溫攪拌30min，分出水相，然后升溫至70~80℃反應2h，反應結束，向體系中滴加乙醇900ml，降溫至0~5℃攪拌1h，抽濾，得更昔洛韋鈉濕品約170g。

2.3 更昔洛韋的制備

圓底燒瓶中加入上步所得更昔洛韋鈉濕品，加入去離子水（或更昔洛韋精制母液）900ml，用乙酸調節pH至中性，繼續升溫至90~95℃，加入10g活性炭脫色1h，過濾后再補入乙酸100ml，繼續降溫至0~10℃攪拌1h，得更昔洛韋粗品，更昔洛韋粗品用純化水900ml重結晶一次，得更昔洛韋成品約65g，經檢驗，完全符合國內外藥典標準，HPLC純度99.85%。

3 討論

制備1的步驟中，我們大幅度減少了三乙酰甲氧甘油的使用量，并通過不斷蒸餾副產物來促進反應平衡；制備2的步驟中通過堿液轉相省去了三乙酰更昔洛韋的精制結晶，并通過乙醇中制備成更昔洛韋鈉鹽結晶將鳥嘌呤，單氯代物，七位異構體等關鍵雜質都有效的除去；在制備3的步驟中，通過加入過量的乙酸使更昔洛韋在不影響收率的前提的純度進一步提高最終使更昔洛韋的質量水平達到了國內外的一流水平。

通過上述改進，優化了反應工藝和生產條件，得到的產品純度更高，并最大限度的套用了各種副產物和溶劑，從而使產品價格更加低廉，適用于工業化生產。

[1] 張貴根，李仁祥.更昔洛韋合成工藝的研究[J].中外健康文摘·醫藥學刊，2007.

Ganciclovir Synthesis Process Improvement

Liu Xin-yuan

The preparation of ganciclovir sodium salt instead of triacetyl ganciclovir was carried out with diacetylguanine as the starting material，and the product with better quality and lower cost was obtained.

ganciclovir；high purity；low cost；synthesis process

R914.5

A

1003–6490（2017）05–0190–01

2017–04–22

劉新元（1985—），男，河北石家莊人，助理工程師，主要從事原料藥和高端醫藥中間體的研發工作。