海馬神經細胞衰老及神經再生與阿爾茨海默病關系的研究進展※

陳 璐 第五永長

(陜西中醫藥大學2016級碩士研究生，陜西 咸陽 712000)

海馬神經細胞衰老及神經再生與阿爾茨海默病關系的研究進展※

陳 璐 第五永長△

(陜西中醫藥大學2016級碩士研究生，陜西 咸陽 712000)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種以神經元的變性、丟失和突觸減少為重要病理特征的中樞神經系統退行性疾病，常見于老年人。目前，大量證據表明衰老是AD的關鍵危險因素，神經元的異常衰老和AD發病有著一定的聯系。另一方面，采用海馬神經再生治療AD已成為極具發展前景的治療手段。本文對海馬神經細胞衰老及神經再生與AD關系的研究進展進行綜述。

阿爾茨海默??；海馬；細胞學；綜述

細胞衰老及神經元再生的研究在神經科學領域發展迅速。認知功能、記憶力下降與衰老期海馬神經細胞衰老、新生神經元產生減少密切相關[1-3]。目前普遍認為哺乳動物大腦中主要存在海馬齒狀回顆粒下層(subgranular zone，SGZ)[4]和側腦室內側下區2個神經再生的區域。神經再生過程中腦內神經干細胞通過增殖、分化，再整合到神經元網絡受各種因素調節，對各種神經系統變性疾病、腦損傷起重要作用。阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是多發于老年人，以記憶、認知功能減退和進行性癡呆為主要臨床癥狀，以老年斑(senile plaques，SP)、神經原纖維纏結形成及神經元變性、丟失為主要病理改變的進行性神經退行性疾病，其病因及發病機制目前尚不清楚。多數學者認同機體衰老與慢性炎癥是AD的重要基礎，AD發生機制與衰老過程密切相關[5]。神經再生作為治療AD的新途徑，具有廣闊的發展前景[6]。

茲將海馬神經細胞衰老及神經再生與AD關系的研究進展綜述如下。

1 海馬神經細胞衰老與AD

1.1 海馬神經細胞衰老 細胞衰老的概念被定義為以正常人類在各種因素的作用下，細胞脫離細胞周期，以細胞生長、增殖停滯為主要特征的生理過程。細胞衰老過程中，如端粒變短、氧化應激、致癌基因活化、持續的DNA損傷反應(DNA damage response,DDR)等觸發因素，已被證明促進神經細胞的衰老。衰老過程中神經細胞數量可隨增齡而減少，表現為腦萎縮。神經纖維的傳導速度減慢及肌肉的營養功能減弱，可導致老年肌肉萎縮。神經系統形態、代謝的改變，可致中樞神經功能減退。但衰老期海馬神經異常導致新生神經元減少等相關問題還有待深入研究。

1.2 海馬神經細胞衰老與AD的關系 正常人生長發育到成熟期以后，隨年齡增長機體會出現一系列退行性改變，即神經細胞萎縮，細胞間突觸接受和傳遞信息的能力減退，使老年人感覺反應遲鈍、記憶力減退等。衰老是生物的普遍規律，細胞也同樣經歷著新生與衰老[7]。海馬神經細胞的衰老有早有晚，衰老程度的個體差異也很大。神經元內沉積的脂褐質為腦衰老的主要特征，尤以大腦皮質和海馬部位為著，其蓄積能使蛋白質的質和量發生變化，引起生理功能和結構改變，導致正常的生化代謝減慢[8-9]。病理性腦衰老與AD等神經系統退行性疾病的發生發展有關。目前大量研究表明，海馬神經細胞衰老與AD有著相似的病理學基礎。海馬神經細胞衰老可能是AD等神經系統退行性改變的最初階段，可能促進AD等神經退行性疾病的發生發展[10]。海馬神經細胞衰老是由于基因突變、分子生物學等，出現認知、精神、感覺、運動等障礙[8]。Hollands C等[11]觀察到AD小鼠模型中神經元細胞的分化是有缺陷的，導致SGZ功能障礙。此外如早老素-1(presenilin-1，PS1)等關鍵的信號調節神經發生改變。也有研究表明表達突變的β-淀粉樣蛋白前體蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)小鼠AD模型，發現在海馬SGZ區的神經元減少，且這種減少與老齡化、AD樣病理學改變及行為學缺陷呈平行發展[12]。因此，海馬神經細胞衰老因素也可導致AD等神經退行性疾病的發生。

2 海馬神經再生與AD

2.1 海馬神經再生 神經再生的過程即神經前體細胞產生新神經元。成年哺乳動物大腦內的海馬具有成年神經再生能力。海馬是腦部與學習記憶有關的關鍵區域，當AD中受損嚴重，神經元會大量減少。海馬的前體細胞不斷增殖，產生的新細胞遷移到顆粒細胞層，再分化為顆粒細胞，并將軸突和樹突投射到海馬CA3區和分子層[13]，這些新生的細胞其特性類似于成熟的神經元，顯示神經元的形態,產生動作電位,接受功能突觸輸入,可遷移至腦損害部位，并與周圍神經元建立突觸聯系，從而補償損傷神經元的功能。

2.2 海馬神經再生與AD的關系 AD早期階段的病理變化最早見于橫嗅皮層，并逐漸擴展至內嗅皮層、海馬，晚期累及顳葉、額葉和頂葉[14]，而早期影響到的是海馬神經再生區域，因此AD發病影響海馬神經再生，海馬神經再生障礙可能進一步加重AD認知功能的損害[15-16]。大量研究表明，在AD病變過程中，海馬神經再生發生改變[12]。但關于腦內海馬神經再生增加還是降低的問題還存在爭議。還有學者觀察到AD患者SGZ區神經干細胞的增殖明顯增加[17]。在AD病理條件下SGZ區神經干細胞的增殖、分化能力反而增強，而新生的神經元不能發育成熟，因此損害了學習記憶和認知功能。相反，另有研究表明從AD患者海馬分離出神經干細胞進行培養發現，與正常細胞相比，AD患者的神經干細胞增殖明顯降低并且達到衰老的時間較早[18]。這些結果很明顯存在差異，可能與疾病階段、治療方法及標記細胞增殖的方法不同有關，更多的系統研究需要一步闡明。Demars M等[19]用APPswe/PS1△E9雙轉基因小鼠研究表明，模型小鼠神經前體細胞增殖、分化能力明顯降低,表現出嚴重的神經再生損傷。此外，行為操作的差異也是海馬神經再生結果改變的一個原因。Ryan SM等[20]研究表明，運動干預AD小鼠模型，誘導性減少淀粉樣變性可提高神經再生。Hu YS等[21]用APPswe/PS1△E9雙轉基因小鼠研究發現，神經干細胞增殖能力降低，并且環境富集可以改善這種降低。因此，通過訓練和環境富集促進了小鼠的海馬神經元再生。

3 調控細胞衰老及海馬神經再生治療AD

3.1 調控細胞衰老有利于治療AD 大量研究提示，衰老相關基因與AD的發生、發展密切相關。早老素基因可以調節細胞膜內Notch受體蛋白裂解及Wnt通路，并參與淀粉樣前體蛋白(APP)的代謝。Wnt通路可促進多種前體細胞的發育。沉默信息調節因子1(SIRT1)在AD發病過程中起重要作用，參與APP的代謝,且在腦及神經元的發育中具有重要作用。給予海馬注射Sirt 1病毒后神經退行性變及認知功能明顯改善[22]。前列腺凋亡應答-4基因在神經元生長過程中發揮重要作用,其水平的增加可導致凋亡進而維持神經系統神經元的數量。AD動物模型也顯示前列腺凋亡應答-4基因mRNA及蛋白質的水平升高。轉化生長因子-β基因參與調控細胞增殖、分化、凋亡，并在AD的發病中起著雙重調節作用。胰島素樣生長因子-1基因改變可能與AD的發病密切相關，可保護神經元免受β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)毒性損傷，增加神經元存活率。因此，調控衰老基因有益于AD的治療。

3.2 調控海馬神經再生有利于治療AD 海馬神經再生的不同階段受神經營養因子、神經遞質系統等因素的動態調節。Wnt、胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)等信號分子可以調控海馬神經再生。Wnt信號途徑對神經系統SGZ區神經再生的增殖和分化有著重要作用，Wnt信號的下調抑制了小鼠海馬神經再生[23]。研究表明，活化的Aβ引起的細胞毒性可被Wnt信號通路阻止，有利于AD的治療[24]。另一條重要途徑Notch信號通路也可以調節細胞增殖、分化。研究顯示，Notch信號通路可抑制神經干細胞的分化，當信號通路阻斷后，神經干細胞分化增強[25]。因此，Notch信號通路的調控有利于AD的治療。此外，大量研究發現，ERK信號通路的激活參與了AD的發病機制，同時也明顯提高了神經再生并且促進新生神經元的遷移和存活[26]。抗抑郁藥和5-羥色胺受體激動劑也顯示增加神經再生比例和腦源神經營養因子的產生，能促進新生神經元的存活。在AD發生、發展過程中，海馬神經再生的相關性研究表明，促進神經再生或提高新生神經元的功能可能是AD治療的新途徑[27]。

3.3 中藥活性成分治療AD 中藥在調控神經細胞衰老和神經再生治療AD中有一定的療效。一些很有前途的活性成分，包括姜黃素、皂苷類、淫羊藿苷等。姜黃素是姜黃根莖的提取物，是咖喱的主要成分，具有抗氧化、抗衰老等活性[28]。研究表明，印度1 010例60～90歲人群中常食用咖喱者(gt;1次/月)比不食用咖喱者或極少食用咖喱者認知功能好。姜黃素的強抗氧化、抗衰老作用能保護神經細胞，從而防治AD的發展[28]。皂苷類成分是一種多靶點、抗衰老的傳統中藥。研究表明，以人參皂甙Rg3含量來控制藥品質量，不同月齡的APPswe/PS1△E9雙轉基因AD模型小鼠給藥后，顯示皮層與海馬Aβ聚集和SP減少，在治療AD和延緩衰老方面表現出良好的應用前景[29]。而具有化瘀止血作用的傳統中草藥三七中含有三七總皂苷活性成分在抗衰老及促進海馬神經再生的作用較為明顯。徐揚等[30]采用隨機分組，將45只22月齡雌性SD大鼠分為低劑量組、高劑量組及老年大鼠對照組，同時再選取15只青年大鼠作為青年對照組，按照不同的劑量分別對低劑量及高劑量組注射不同劑量的三七皂苷，給予青、老年大鼠對照組注入相應劑量的0.9%氯化鈉注射液，結果顯示連續給藥30 d后高、低劑量組比青、老年大鼠對照組的學習記憶能力強，神經元凋亡減少。石杉堿甲作為一種石杉類新型有效的活性成分，具有增強細胞抗氧化能力、抑制細胞凋亡的作用。目前有研究表明，在AD豚鼠模型中，豚鼠的額葉、頂葉、顳葉和小腦由于石杉堿甲的抗氧化作用，三價鐵還原抗氧化力和氧化應激標記物(如血尿素氮、轉氨酶和葡萄糖等)水平提高[31]。中藥復方和單味中藥提取物可多靶點、多途徑地作用于AD的復雜發病過程。部分補腎中藥如何首烏二苯乙烯苷、山茱萸環烯醚萜苷、淫羊藿苷已被證明具有神經保護和神經營養再生作用[32]。Jin F等[33]觀察到淫羊藿苷可能通過刺激APP/PS1轉基因鼠的一氧化氮(NO)/環鳥苷酸(cGMP)信號通路等保護神經元功能，使其學習和記憶能力明顯提高。

3.4 西藥治療AD 由于AD的發病機制十分復雜，尚未明確，且臨床治療缺乏在預防以及控制疾病發展惡化方面具有顯著療效的藥物。目前，應用于臨床治療AD的藥物，如膽堿酯酶抑制劑及美金剛等藥物均具有提高神經再生能力的作用。其中，將膽堿酯酶抑制劑他克林和加蘭他敏這2種藥物應用于成年小鼠體內觀察到，小鼠側腦室的室管膜下區和SGZ區神經干細胞的增殖能力可提高26%～45%；而應用于體外培養的神經干細胞時可觀察到，其增殖能力提高40%。此研究表明，應用膽堿酯酶抑制劑可提高成年神經再生能力，在治療AD方面有一定療效[34]。臨床應用藥物美金剛也可取得一定療效。美金剛可通過減少興奮毒性作用保護神經元，使患者的認知、記憶功能得到改善。目前有研究表明，應用美金剛后在成年小鼠體內SGZ區神經干細胞的增殖能力增強，從而提高神經再生能力[35]。雌激素不僅有強大的神經保護作用，還有抗氧化、抗細胞凋亡等作用[36]。大量研究表明，雌激素替代療法不僅對AD的治療有效，還能延遲AD的發病年齡[37]。作為抗氧化劑，具有神經保護作用的自由基清除劑和抗氧劑維生素E還可通過抑制清除腦內Aβ沉積，達到延緩衰老的作用。目前，臨床試驗發現輕、中度AD患者單用或合用維生素E均有延緩癡呆的作用[38]。神經干細胞不僅能促進神經元的再生和腦組織的修復，還能通過基因修飾用于其他神經系統疾病的基因治療[39]。因此，應用抗衰老和促進神經元再生藥物治療AD在未來將有廣闊的發展空間。以上藥物雖在很大程度上緩解了AD患者的癥狀，如認知、記憶、行為能力等，但對于AD患者的治療仍存在無法治愈以及難以遏制疾病發展等諸多問題。

4 問題與展望

近年來，調控海馬神經細胞衰老及神經再生在分子機制、相關衰老基因及干細胞調控、神經元生成和功能成熟等研究領域取得了巨大的成就，但仍面臨突出的問題[40]。雖然AD的發病機制十分復雜，但腦神經的衰老依然是AD最主要的危險因素。部分在細胞及動物實驗水平上有防治作用的藥物，未能在臨床試驗階段獲得理想結果[36]。因此，重視AD海馬神經細胞衰老及其早期干預顯得尤為重要。同時，神經再生研究領域的突破離不開胚胎干細胞方面的深入研究和知識積累。另一方面，由于簡單相關性原理[41]，未來還需要大量的成年神經再生和胚胎對比性的研究。此外，仍需進一步了解神經細胞衰老與動物行為之間、成年神經再生不足和神經退行性疾病癥狀之間的因果關系。

隨著全球老齡化進程的加劇，AD發病率逐年升高，而目前針對AD的多種治療方法，均未取得令人滿意的療效。調控海馬神經細胞衰老、誘導神經再生、替代AD中死亡或功能退化的神經元是一種能夠扭轉AD的治療方法。促進成年海馬神經再生不僅為防治AD拓展了思路，還有助于進一步研究AD的發病機制。因此，通過調控神經細胞衰老和促進神經元再生，尋求AD防治研究的新方法，將是一種有意義、有前景的探索。

[1] Liu YH,Wang YR,Xiang Y，et al.Clearance of amyloid-beta in Alzheimer's disease:shifting the action site from center to periphery[J]．Mol Neurobiol，2015，51(1):1-7.

[2] Yassa MA,Stark CE.Pattern separation in the hippocampus[J].Trends Neurosci，2011，34(10):515-525.

[3] Marín-Burgin A,Schinder AF.Requirement of adult-born neurons for hippocampus-dependent learning[J].Behav Brain Res，2012，227(2):391-399.

[4] Thompson PM,Hayashi KM,Dutton RA,et al.Tracking Alzheimer's disease[J].Ann N Y Acad Sci，2007，1097:183-214.

[5] 劉俊平.衰老及相關疾病細胞分子機制研究進展[J].生物化學與生物物理進展，2014，41(3):215-230.

[6] 何娜，殷明，王澤劍.成年海馬神經再生與阿爾茨海默病關系的研究進展[J].神經藥理學報，2013，3(6):36-43.

[7] 壽天德.神經生物學[M].2版.北京：高等教育出版社，2013:96-97.

[8] Rando TA,Chang HY.Aging,rejuvenation,and epigenetic reprogramming:resetting the aging clock[J].Cell，2012，148(1-2):46-57.

[9] 張蕾，王麗娜，樊東升，等.阿爾茨海默病與腦老化因素[J].神經疾病與精神衛生，2008，8(2):83-87.

[10] 崔德華，田小生，王賀成，等.腦衰老與阿爾茨海默病癥狀出現前階段[J].生物化學與生物物理進展，2012，39(8):741-746.

[11] Hollands C,Bartolotti N,Lazarov O.Alzheimer's Disease and Hippocampal Adult Neurogenesis;Exploring Shared Mechanisms[J].Front Neurosci，2016，10：178.

[12] Sandoval-Hernández AG，Hernández HG，Restrepo A，et al.Liver X Receptor Agonist Modifies the DNA Methylation Profile of Synapse and Neurogenesis-Related Genes in the Triple Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease[J].J Mol Neurosci，2016，58(2)：243-253.

[13] Varela-Nallar L,Aranguiz FC,Abbott AC，et al.Adult hippocampal neurogenesis in aging and Alzheimer's disease[J].Birth Defects Res C Embryo Today，2010，90(4):284-296.

[14] Lazarov O,Hollands C.Hippocampal neurogenesis:Learning to remember[J].Prog Neurobiol，2016，138：1-18.

[15] Rodríguez JJ,Jones VC,Tabuchi M，et al.Impaired adult neurogenesis in the dentate gyrus of a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease[J].PLoS One，2008，3(8):e2935.

[16] Zhao C,Deng W,Gage FH.Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis[J].Cell，2008，132(4):645-660.

[17] 俞冰倩，張雪梅.阿爾茨海默病模型建立及應用的研究[J].腦與神經疾病雜志，2016，24(12):781-785.

[18] Wu L，Sluiter AA，Guo HF,et al.Neural stem cells improve neuronal survival in cultured postmortem brain tissue from aged and Alzheimer patients[J].J Cell Mol Med，2008，12(5A):1611-1621.

[19] Demars M,Hu YS,Gadadhar A，et al.Impaired neurogenesis is an early event in the etiology of familial Alzheimer's disease in transgenic mice[J].J Neurosci Res，2010，88(10):2103-2117.

[20] Ryan SM,Kelly áM.Exercise as a pro-cognitive,pro-neurogenic and anti-inflammatory intervention in transgenic mouse models of Alzheimer's disease[J].Ageing Res Rev，2016，27:77-92.

[21] Hu YS,Xu P,Pigino G,et al.Complex environment experience rescues impaired neurogenesis,enhances synaptic plasticity,and attenuates neuropathology in familial Alzheimer's disease-linked APPswe/PS1DeltaE9 mice[J].FASEB J，2010，24(6):1667-1681.

[22] D Kim，MD Nguyen，MM Dobbin,et al.SIRT1 deacetylase protects against neurodegeneration in models for Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis[J].Embo Journal，2007，26，(13)：3169-3179.

[23] Inestrosa NC,Arenas E.Emerging roles of Wnts in the adult nervous system[J].Nat Rev Neurosci，2010，11(2):77-86.

[24] Inestrosa NC,Montecinos-Oliva C,Fuenzalida M.Wnt signaling:role in Alzheimer disease and schizophrenia[J].J Neuroimmune Pharmacol，2012，7(4):788-807.

[25] Tagami S,Okochi M,Fukumori A,et al.Amyloid-beta 42 generating process may have a biological role in regulation of Notch signaling intensity[J].Nihon Shinkei Seishin Yakuriga-ku Zasshi,2008，28(5-6):177-183.

[26] Shioda N,Han F,Fukunaga K.Role of Akt and ERK signaling in the neurogenesis following brain ischemia[J].Int Rev Neurobiol，2009，85:375-387.

[27] Fournier NM，Lee B，Banasr M，et al.Vascular endothelial growth factor regulates adult hippocampal cell proliferation through MEK/ERK-and PI3K/Akt-dependent signaling[J].Neuropharmacology，2012，63(4)：642-652.

[28] Zhang C,Browne A,Child D，et al．Curcumin decreases amyloid-beta peptide levels by attenuating the maturation of amyloid-beta precursor protein[J].J Biol Chem，2010，285(37):28472-28480.

[29] Seo JS，Yun JH，Baek IS，et al.Oriental medicine Jangwonhwan reduces Abeta(1-42)level and beta-amyloid deposition in the brain of Tg-APPswe/PS1dE9 mouse model of Alzheimer disease[J]．J Ethnopharmacol，2010，128(1)：206-212.

[30] 徐揚，閆中瑞.三七總皂苷對老年大鼠學習能力、記憶力及海馬神經元凋亡的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2014，22(8)：30-31.

[31] Pohanka M,Zemek F,Bandouchova H，et al.Toxicological scoring of Alzheimer's disease drug huperzine in a guinea pig model[J].Toxicol Mech Methods，2012，22(3):231-235.

[32] 李林，魏海峰，張蘭，等.中醫“腎生髓,腦為髓海”現代生物學基礎探討[J].中國藥理通訊，2006，23(4)：9.

[33] Jin F,Gong QH,Xu YS，et al.Icariin,a phosphodiesterase-5 inhibitor,improves learning and memory in APP/PS1 transgenic mice by stimulation of NO/cGMP signalling[J].Int J Neuropsychopharmacol，2014，17(6):871-881.

[34] 吳惠玲，馮紫君.雌激素在阿爾茨海默病中的神經保護作用[J].中國熱帶醫學，2010，10(10):1283-1284.

[35] Jin K,Xie L,Mao XO,et al.Alzheimer's disease drugs promote neurogenesis[J].Brain Res，2006，1085(1):183-188.

[36] 余琳瀟，榮成，張曉，等．雌激素在阿爾茨海默病中作用的研究進展[J].西南軍醫，2008，10(3):128-130.

[37] 朱明.中西醫結合治療婦女更年期綜合征60例[J].湖南中醫藥導報，1996，2(5):23.

[38] Doody RS，Gavrilova SI，Sano M，et al.Effect of dimebon on cognition,activities of daily living,behaviour,and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease:a randomised,double-blind,placebo-controlled study[J].Lancet，2008，372(9634):207-215.

[39] Sugaya K，Alvarez A，Marutle A，et al.Stem cell strategies for Alzheimer's disease therapy[J].Panminerva Med，2006，48(2):87-96.

[40] Zhou J.Recent progress in neurodegenerative disorder research in China[J].Sci China Life Sci，2010，53(3):348-355.

[41] Kang E,Burdick KE,Kim JY，et al.Interaction between FEZ1 and DISC1 in regulation of neuronal development and risk for schizophrenia[J].Neuron，2011，72(4):559-571.

2017-06-25)

(本文編輯：習 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.10.035

※ 項目來源：國家自然科學基金委員會資助項目(編號：81674042)

△ 通訊作者：陜西中醫藥大學第一附屬醫院腦病科，陜西 咸陽 712000

陳璐(1993—)，女，碩士研究生在讀，學士。研究方向：中醫內科學。

R-05；R745.705；R749.16；R392.11

A

1002-2619(2017)10-1583-05