阿替洛爾的醫藥中間體對羥基苯乙酰胺的合成與工藝研究

賈長俊(重慶英斯凱化工有限公司，重慶401220)

阿替洛爾的醫藥中間體對羥基苯乙酰胺的合成與工藝研究

賈長俊(重慶英斯凱化工有限公司，重慶401220)

對羥基苯乙酰胺是阿替洛爾中重要的醫藥中間體，因此本文就合成對羥基苯乙酰胺的工藝流程展開研究。其合成方法主要分成四個環節，通過對氯苯乙腈合成對氯苯乙酸鈉，再經高溫取代反應合成對羥基苯乙酸，然后進行酯化反應，形成對羥基苯乙酸甲酯，最終通過酰胺化反應，獲得對羥基苯乙酰胺。

阿替洛爾；醫藥中間體；對羥基苯乙酰胺

阿替洛爾是一種緩解中度或者輕度高血壓癥狀的藥品，主要針對老年人的高血壓病以及婦女妊娠期出現的高血壓癥狀。阿替洛爾屬于光學活性物質，因此在臨床應用中具有起效快、副作用小、服用劑量少等優勢，而對羥基苯乙酰胺就是阿替洛爾重要的醫藥中間體。

1 實驗內容介紹

在阿替洛爾的合成實驗中發現，羥基苯乙酰胺是阿替洛爾中重要的醫藥中間體。因此人們也開始關注對羥基苯乙酰胺的制備過程。自上世紀八十年代開始，許多專家學者都在對合成對羥基苯乙酰胺的方法進行研究。通過實驗最終確定了對羥基苯乙酰胺的合成流程。在這一合成流程中，通過使用對氯苯乙腈合成對氯苯乙酸鈉，然后進行親核代替、酯化反應以及通過濃氨水進行酰胺化等四個環節進行合成。

2 對氯苯乙酸鈉制備流程

2.1 實驗器材

本環節實驗中使用設備包括：回流冷凝器、恒溫加熱攪拌器、圓底反應瓶、三用紫外分析儀、電子天平、熔點儀、真空干燥箱。

2.2 實驗材料

本環節實驗中使用試劑包括：無水硫酸鈉、飽和氯化鈉溶液、對氯苯乙腈、乙醇、TEBA、氫氧化鈉溶液。

2.3 合成流程

在圓底反應瓶上安裝好回流冷凝器以及氨氣吸收器，然后在瓶中放入對氯苯乙腈10g，濃度為17%的80ml氫氧化鈉溶液以及TEBA0.3g。之后對器皿進行加熱，使其在沸騰狀態下保持6個小時。在反應過程中用水吸收氨氣，備用。最后收集實驗所得產物（1）。將其進行兩次清水洗滌，同時將飽和氯化鈉溶液用清水洗滌一遍，無水硫酸鈉進行干燥處理、過濾，然后將過濾液體進行濃縮，最后在乙醇中進行二次結晶，可以獲得對氯苯乙酸鈉。

3 對羥基苯乙酸制備流程

3.1 實驗器材

本環節實驗中使用設備包括：耐壓壓力釜、真空干燥箱、旋轉蒸發器、恒溫加熱攪拌器、電子天平、熔點儀、三用紫外分析儀、油水浴鍋。

3.2 實驗材料

本環節實驗中使用試劑包括：氯化銅、活性炭、乙酸乙酯、濃鹽酸、氫氧化鈉、對氯苯乙酸鈉。

3.3 合成流程

對之前的產物（1）進行降溫，直到60℃之下，然后將全部材料加入5.0MPa的耐壓壓力釜中，進行油浴加溫，使溫度保持在210℃到230℃之間，維持8個小時，期間壓力保持在2.0MPa。在反應完成之后泄壓，再對材料進行降溫，達到50℃之下然后過濾，除去其中的氯化鈉以及氯化銅。再將材料放進燒杯中，進行冷卻，期間需要不斷攪拌。同時緩慢加入濃鹽酸，使得材料PH值達到3到4，然后材料靜置，再進行過濾，收集過濾物待用。將材料用100ml的去離子溶液消除其中的鹽，升溫到60攝氏度到70攝氏度，加入活性炭5g，對材料進行脫色，然后過濾，再加入晶種。在常溫下將獲得產物（2）即為對羥基苯乙酸。

4 對羥基苯乙酸甲酯制備流程

4.1 實驗器材

本環節實驗中使用設備包括：回流冷凝器、恒溫加熱攪拌器、三口燒瓶、真空干燥箱、電子天平、熔點儀、三用紫外分析儀、旋轉蒸發器。

4.2 實驗材料

本環節實驗中使用試劑包括：對羚基苯乙酸、飽和NaCI溶液、濃硫酸、甲醇、乙酸乙酯、無水硫酸鈉。

4.3 合成流程

在三口燒瓶上安裝好回流冷凝器以及恒溫加熱攪拌器，之后在燒瓶中放入對羚基苯乙酸10g，甲醇30ml，濃硫酸0.5ml。進行攪拌回流，保持反應6小時之后停止。然后減壓進行蒸餾，將其中多余的甲醇去除，將獲得油狀物。對其進行洗滌后直到PH數值變化，使用乙酸乙酯進行萃取，在用飽和氯化鈉進行洗滌。最后使用無水硫酸鈉進行干燥處理。獲得產物（3），即是對羥基苯乙酸甲酯。

5 對羥基苯乙酰胺制備流程

5.1 實驗器材

本環節實驗中使用設備包括：回流冷凝器、恒溫加熱攪拌器、圓底反應瓶、三用紫外分析儀、電子天平、熔點儀、真空干燥箱。

5.2 實驗材料

本環節實驗中使用試劑包括：對羚基苯乙酸甲酯、無水硫酸鈉、濃氨水、飽和氯化鈉溶液、乙酸乙酯

5.3 合成流程

在產物（3）中加入濃氨水25ml，在25℃下分別進行4小時、8小時、12小時、16小時的氨解。然后減壓對產物進行蒸餾除去其中多余的NH3。期間對材料進行PH測試，當PH值依次達到8、10、12、14時取消抽氨。用100ml的乙酸乙酯對材料進行萃取，再經過飽和氯化鈉溶液兩次洗滌。最后用無水硫酸鈉進行干燥處理，獲得產物即為對羥基苯乙酰胺。

6 結語

總而言之，對羥基苯乙酰胺作為阿替洛爾的重要醫藥中間體，已經在醫學領域中被廣泛的進行研究。在本文的實驗中，期間形成的對氯苯乙酸等產物也屬于醫學中常見的醫藥中間體，因此可以直接應用于藥物制造、農藥制造、染料工藝等。在本文實驗中，對羥基苯乙酰胺合成工藝具有流程簡單、原材料價格低等優點，因此適用于藥品的大規模生產。

[1] 楊寶東,張旭麗.關于氨酞心胺的合成研究[J].黑龍江醫藥雜志,2015,17:212-213.

[2] 王晶,白玉芝.β-受體阻滯劑在心血管疾病治療中的應用及進展[J].河北醫藥,2014,23:63-64.

[3] 虞鑫紅,劉麗,陳鐘瑛等.β-腎上腺素受體阻滯劑艾司洛爾的新法合成[J].中國醫藥化雜志,2015,5(2):150-152.

[4] 歐陽欽,梁文強.氨酞心胺和光學活性氨酞心安的制備工藝探討[J].廣東藥學,2016,2:27-29.