別嘌醇致剝脫性皮炎一例并文獻分析

張新瓊，高思明

（廣州新海醫院，廣東 廣州 510300）

1 一般資料

患者女，27歲，因全身皮疹、瘙癢1周余，于2017年9月13日入住我院皮膚科。患者于1月前起因“痛風”，開始服用“別嘌醇緩釋膠囊0.25 g PO qd”；約1周余前起開始出現頭皮瘙癢，停用別嘌醇緩釋膠囊，但頭皮癢癥狀逐漸加重，伴顏面部充血、浮腫、瘙癢。約4～5天前患者先后出現頸部、胸背部、上肢、腰腹部及下肢紅色密集皮疹，伴明顯的皮膚瘙癢，前往我院皮膚科就診，考慮“藥物疹”，收入院診治。否認糖尿病和心血管病史。否認食物及藥物過敏史。

入院體格檢查：體溫38.6℃，呼吸20次/分，脈搏115次/分，血壓128/75 mmHg。神志清楚，對答切題，查體合作。全身自頸部以下，可見密集紅色丘疹，以胸背部、頸部、上肢尤為明顯，并融合成片，下肢相對稀疏，見少量皮膚脫屑。其余部位查體無異常。實驗室檢查：白細胞計數17.04×109；腎功能正常；肝功能異常，ALT：258 U/L，AST：134 U/L；尿酸高達551 umol/L。診斷：別嘌醇相關剝脫性皮炎、痛風。予靜脈滴注頭孢孟多，甲潑尼龍，甘草酸二銨；靜脈注射多烯磷脂酰膽堿；肌肉注射苯海拉明+維D2果糖酸鈣；口服碳酸氫鈉片，復合維生素B片。用藥2天后患者體溫恢復正常，但皮膚癥狀未見好轉，予加用藥物：靜脈滴注葡萄糖酸鈣；口服依巴斯汀片，鹽酸西替利嗪片；外用爐甘石洗劑、川貝止癢洗劑。9月17日，患者皮膚瘙癢較前減輕，皮疹較前無增多，皮疹較前暗淡。9月21日，患者白細胞計數恢復正常為8.45×109，皮膚瘙癢感明顯減輕，皮疹暗淡，予停用頭孢孟多，葡萄糖酸鈣，甲潑尼龍減量至60 mg/d，其余藥物治療不變。9月27日，患者皮膚瘙癢癥狀基本緩解，皮疹減退，褪色，予辦理出院。

2 討 論

本例患者為治療痛風服用別嘌醇緩釋膠囊，1個月后出現頭皮瘙癢，停用別嘌醇緩釋膠囊后，皮疹持續加重，并出現白細胞升高，發熱，肝損害，經抗感染、抗炎、抗過敏、護肝等對癥治療，患者最終痊愈。據Ramasamy SN[1]報道，服用別嘌醇的患者中出現超敏反應的時間范圍從1天到1080天（即最高可達3年之久），為遲發反應。該患者從服用別嘌醇緩釋膠囊到出現瘙癢反應，長達1個月之久，也說明別嘌醇的超敏反應存在一定的延緩性。別嘌醇超敏反應最常見的表現為剝脫性皮炎，更嚴重的還有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥。全身癥狀嚴重可伴隨內臟損害。主要累及肝、腎，大部分患者有發熱，內臟損害重，肝損傷63.2%～82%，腎損傷52.6%～53%[1]。該患者頭皮瘙癢并逐漸累及全身，伴發感染、肝功能損害，與別嘌醇超敏反應癥狀體征基本一致。臨床醫師確診為別嘌醇相關剝脫性皮炎。

近年的研究證明，別嘌醇超敏反應的發生在于HLA-B*58：01等位基因的存在和高濃度氧嘌呤醇協同作用，增加一些潛在的免疫原性肽-氧嘌呤醇-HLA-B*58：01復合物在細胞表面的數量，從而增加了T細胞致敏的風險和隨后的不良反應[2]。其中別嘌醇超敏反應與HLA-B*58：01之間的聯系存在種族特異性差異，中國漢族人群中陽性率為8%，而歐美人群中僅為2%[3]。美國ACR痛風指南建議，在高危人群（包括漢族人群）中開始別嘌醇治療前進行HLA-B*58：01基因篩查，或為預防別嘌醇超敏反應的有效手段，但我國指南未提及，可能的原因在于HLA-B*58：01基因陽性并非別嘌醇發生超敏反應的充分、必要條件。在大劑量應用別嘌醇或存在腎功能不全、藥物相互作用等降低別嘌醇排泄的因素致使機體高濃度氧嘌呤醇（別嘌醇代謝產物）也是超敏反應的高危因素[2]。這也解釋了HLA-B*58：01基因陰性，也發生超敏反應的臨床現象。

CFDA指出患者個體差異、超劑量使用、不當配伍用藥以及給藥時機不當均與別嘌醇超敏反應的發生有關[4]。Yang CY等[5]研究指出，引起別嘌醇超敏反應的危險因素包括女性、年齡＞60歲、起始劑量大于100 mg/d、腎臟或心血管并存病、無癥狀高尿酸血癥的治療方式，其中最后兩項危險因素可顯著提高別嘌醇超敏反應的發生率和死亡率。該患者未篩查HLA-B*5801基因，腎功能亦正常，但起始劑量達0.25 g/d，超劑量使用是發生剝脫性皮炎的主要原因。

綜上，建議臨床醫師使用別嘌醇參考以下原則：①條件允許的患者，使用別嘌醇治療前可進行HLA-B*5801基因篩查，陽性者應避免使用。②調整別嘌醇劑量。腎功能正常者起始劑量為0.1 g/d，腎功能不全時劑量應更低，逐漸增加劑量，并密切監測超敏反應[6]。③替代藥物治療。對于抑制尿酸生成的藥物，非布司他在有效性和安全性方面較別嘌醇更具優勢[6]。痛風患者若不能使用別嘌醇，可選用非布司他降尿酸。

[1] Ramasamy SN,Korb-Wells CS,Kannangara DR et a1.A1lopurinol hypersensitivity:a systematic review of all publishedcases,1950—2012[J].DrugSaf,2013,36(10):953—980.

[2] Yun J,Marcaida MJ,Eriksson KK,Jamin H,Fontana S,Pichler WJ,Yerly D.Oxypurinol directly and immediately activatea the drug-specific Tcells via the preferential use of HLA-B*58:01.J Immunol,2014,192(7):2984-2993.

[3] Khanna D,Khanna PP,Fitagerald JD,et al.2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout.Part 2:therapy and anti-inflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis[J].Arthritis Care Res,2012,64(10):1447-1461.DOI:10.1002/acr.21773.

[4] 國家食品藥品監督管理總局.警惕別嘌醇片引起的重癥藥疹[EB/OL].(2013-10-18)[2013-12-01].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/93417.html.

[5] Yang CY,Chen CH,Deng ST,et al.Allopurinol Use and Risk of Fatal Hypersensitivity Reactions:A Nationwide Population-Based Study in Taiwan[J].JAMA Intern Med,2015,175(9):1550-7.

[6] 中華醫學會風濕病學分會.中國痛風診療指南(2016)[J].中華內科雜志,2016,55(11):892-897.