二肽基肽酶Ⅳ抑制劑在2型糖尿病人群中的心血管安全性研究進展

尹 飛，李志紅，苑曉超，羅加凱，王 鑫

(保定市第一中心醫院 內分泌二科，河北 保定 071000)

二肽基肽酶Ⅳ抑制劑在2型糖尿病人群中的心血管安全性研究進展

尹 飛，李志紅，苑曉超，羅加凱，王 鑫

(保定市第一中心醫院 內分泌二科，河北 保定 071000)

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑是一類新型的口服降糖藥物，它不僅能夠抑制DPP-4提高內源性腸促胰素，起到降低血糖的作用，還能通過非血糖依賴途徑發揮獨特的心血管保護作用，改善血管內皮功能、降低血壓、抑制炎癥因子、改善心功能、降低血脂等。 自從2008年美國食品藥品監督管理局(FDA)制定新上市降糖藥物與心血管安全性的指導原則后，DPP-4抑制劑成為首個開展以心血管事件為終點的大規模臨床試驗的降糖藥物，主要包括4大臨床研究，目前已經公布結果的有3項。

糖尿病，2型；二肽基肽酶Ⅳ抑制劑；心血管疾病；心力衰竭

隨著社會經濟的發展和飲食習慣的轉變，2型糖尿病(T2DM)的發病率正在以驚人的速度上升。最新流行病學數據顯示，2014年全球共有3.87億糖尿病患者，患病率高達8.3%。其中490萬人死于糖尿病，其中絕大多數死于心血管疾病(CVD)[1-2]。有研究顯示，調整其他共同危險因素之后，相對于正常對照組，T2DM患者發生CVD的風險增加1倍，40歲以上患者的預期壽命至少減少6年[2]。因此，降糖藥物的心血管安全性成為其能否上市的重要評價指標。基于美國食品藥品監督管理局(FDA)的建議，二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑已經開始進行大規模的前瞻性研究，探究其對心血管安全性具有重大意義。

1 DPP-4抑制劑的生物學作用

DPP-4是以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，又稱CD26，是一種跨膜糖蛋白，在淋巴細胞和單核細胞等多種細胞表面表達，參與免疫調節。其天然底物是胰高血糖素樣肽1(GLP-1)、葡萄糖促胰島素分泌多肽(GIP)及其他生長因子、趨化因子、神經肽和血管活性肽等。人體進食后可刺激腸道即時分泌GLP-1，進而刺激胰島分泌胰島素，并可抑制胰升糖素分泌，延遲胃排空，降低血糖。但是生理條件下，人體內GLP-1可迅速被DPP-4降解，半衰期極其短暫。而DPP-4抑制劑能夠阻斷這一過程，延長GLP-1的半衰期，且不會產生任何的低血糖反應。此外，DPP-4抑制劑還可能通過以下非血糖依賴途徑發揮心血管保護作用：①通過抑制DPP-4對基質細胞衍生因子1α(SDF-lα)的降解，增加其生物利用度及活性，增強SDF-lα/CXCR4軸的激活，從而提高血液循環中內皮祖細胞的數量并改善其功能，發揮心血管保護作用。②降低血管系統中單核細胞趨化因子1(MCP-1)、C-反應蛋白(CRP)等的表達和生成[3-4]，減輕炎癥反應，減緩動脈粥樣硬化的進程。此外，動物實驗顯示[5]，西格列汀能減少小鼠內臟脂肪組織間質血管片段(SVF)中炎癥細胞以及CD11b+F4/80+巨噬細胞的數量，還能抑制脂肪組織及胰島中多種炎癥性因子mRNA的表達，發揮調節代謝和保護血管功能的雙重作用。③改善缺血的心肌對多巴酚丁胺的反應，從而提高冠心病患者的射血分數[6]。動物實驗顯示DPP-4抑制劑能夠延緩小鼠動脈粥樣硬化的發展，穩定斑塊，并通過蛋白激酶A減少心肌梗死面積[7-8]。④一項臨床meta分析[9]顯示，DPP-4抑制劑能夠明顯改善T2DM患者的血脂譜，尤其是降低總膽固醇及甘油三酯，通過降脂途徑發揮心血管保護作用。有研究證實，西格列汀降低血糖同時可抑制頸動脈內中膜厚度(IMT)進展[10]。⑤DPP-4抑制劑還能增加腦鈉肽(BNP)水平，從而抑制腎素-血管緊張素系統，具有輕微降壓作用，發揮心臟保護作用。

2 DPP-4抑制劑的前瞻性試驗分析

自從2006年西格列汀作為第一個DPP-4抑制劑在國外上市后，近幾年又陸續上市了幾種制劑，至今為止我國市場上共有5種DPP-4抑制劑，分別是西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。其中西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀都做了大規模的臨床試驗，目前已經公布結果的有SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS研究。

2.1 以阿格列汀為研究藥物的EXAMINE試驗[11-12]該研究時間為2009年10月至2013年6月，是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的非劣效性臨床試驗。此研究共納入5 380例T2DM患者，納入標準為入組前15～90天內曾因急性心肌梗死或不穩定性心絞痛而住院治療，中位隨訪時間為18個月。主要終點事件是心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中，主要的次要終點事件除了包括主要終點指標外，還包括因不穩定性心絞痛入院24小時內進行的血管重建。最后結果顯示阿格列汀組和安慰劑組的主要終點事件發生率差異無統計學意義；兩組的次要終點事件發生率差異也無統計學意義；兩組的全因死亡率差異無統計學意義。此外，兩組的血管神經性水腫、低血糖、急慢性胰腺炎、惡性腫瘤和透析的發生率相似。綜上所述，該研究顯示阿格列汀不會增加近期合并急性冠脈綜合征的T2DM患者的心血管事件發生率。

2.2 以沙格列汀為研究藥物的SAVOR-TIMI53試驗[13-14]該研究試驗設計方面與EXAMINE相似，亦為非劣效性，屬于臨床4期試驗。共納入了來自全球26個國家的788個地區的16 492例受試者，均為具有心腦血管病史或合并多種心血管疾病危險因素的T2DM患者，中位隨訪時間為2.1年。主要終點事件為心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中，次要終點事件除了包括主要終點事件外還包括因心力衰竭住院、因冠狀動脈血運重建治療住院、因不穩定性心絞痛住院。結果顯示，沙格列汀組和安慰劑組主要終點事件發生率差異無統計學意義；兩組的次要終點事件發生率與安慰劑組差異無統計學意義，研究結束時沙格列汀組的糖化血紅蛋白(HbA1c)顯著低于安慰劑組，研究期間沙格列汀組的低血糖癥發生率明顯高于安慰劑組。此外，沙格列汀組和安慰劑組的血小板減少癥、淋巴細胞減少癥、感染、惡性腫瘤、皮膚過敏、骨折、肝功能異常、急慢性胰腺炎的發生率相似。結論是沙格列汀不增加T2DM患者缺血性事件的發生率，但需要特別提出的是，沙格列汀組因心力衰竭住院的比例顯著高于安慰劑組，而EXAMINE中阿格列汀組和安慰劑組因心力衰竭入院的患者比例并無差異。因此，DPP-4抑制劑是否會引起T2DM患者心力衰竭的發生率增加成為人們更加關注的心血管安全性問題，因為多項研究[15-16]顯示T2DM患者心力衰竭的發生率顯著高于正常人，且在T2DM患者中，心力衰竭的發生率常常高于其他心血管事件(如中風和急性心肌梗死)。

2.3 以西格列汀為研究藥物的TECOS試驗[17-19]該研究由美國杜克臨床研究所和牛津大學糖尿病試驗單位組成的獨立學術研究合作組完成。受試者入組期限為2008年12月到2012年7月，中位隨訪時間約為3年。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、事件驅動型的臨床試驗，共招募了來自全球38個國家673個地區的受試者，均為有心血管疾病史(如冠狀動脈疾病、缺血性腦血管疾病、外周動脈粥樣硬化疾病)的T2DM患者。主要復合終點為首次發生心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治療的不穩定性心絞痛；次要復合終點包括首次發生復合心血管事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)、全因死亡、充血性心力衰竭、腎功能變化。結果顯示西格列汀組與安慰劑組主要終點事件發生率無差異：其中心血管死亡分別為4.2%和4.0%，非致死性心肌梗死分別為3.8%和3.9%，非致死性卒中分別為2.0%和2.1%，因不穩定性心絞痛住院率分別為1.5%和1.6%，均無統計學意義；次級終點事件發生率均為10.2%，全因死亡率分別為7.5%和7.3%(P=0.88)，因心力衰竭住院率均為3.1%。研究結束時西格列汀組HbA1c水平較安慰劑組降低0.29%，研究期間兩組患者嚴重低血糖事件發生率為2.2%和1.9%(P=0.33)。最后結論是與安慰劑相比，西格列汀不會增加任何不良心血管終點事件發生率，尤其是不會增加因心力衰竭引起的住院率。

3 DPP-4抑制劑的心血管安全性

既往回顧性meta分析顯示，DPP-4抑制劑不增加T2DM患者的心血管疾病風險，甚至提示其具有心血管保護作用[20]。但這些研究由于檢驗效能低，并不足以評估心血管疾病風險，充其量算是醫學假設。另外一項小型前瞻性的隨訪臨床試驗結果表明維格列汀并不增加合并心力衰竭的T2DM患者的射血分數，對于心力衰竭的惡化也表現出中性作用，同時維格列汀組的全因死亡率也有所增加(11 vs 4)，但是由于這項研究只包括254例受試者，樣本量太小終究說服力不足。

然而綜合本文中以上3大研究可知，DPP-4抑制劑的整體心血管安全性良好，不會增加T2DM患者的心血管不良事件發生率。但令許多學者不能釋懷的是SAVOR中沙格列汀組因心力衰竭住院的比例明顯高于對照組，盡管析因分析顯示住院率增加的主要原因是患者體內腦鈉肽前體基線水平升高[21]。然而有意思的是，在對兩組患者的心血管病死率原因進行分類比較時，由于心力衰竭導致的病死率差異并無統計學意義，均為0.5%。再加上EXAMINE和TECOS的結果并未顯示DPP-4抑制劑會增加T2DM患者的心力衰竭住院率，因此我們有理由認為增加心力衰竭住院率并不是所有DPP-4抑制劑的不良反應，有可能是同類藥物的不同品種之間臨床作用存在一定差異，或是研究納入人群的地域、人種、民族等不同所致。

EXAMINE和SAVOR使人們開始關注T2DM患者的心力衰竭問題，最近的一項meta分析[22]顯示，心力衰竭風險是降糖治療帶來的潛在性損害，部分是由體重增加和治療方案不同所致。這些結果均提示某些降糖藥物或者降糖方案可能引起心力衰竭，而在進行研究分析時需要注意患者的重要基線資料的差異，如糖尿病的病程、代謝控制程度和治療背景。

必須重視降糖藥物引起心力衰竭的潛在性危害，并分析其機制，這樣才能幫助臨床醫師識別應用該類降糖藥物可能發生心力衰竭的高危人群。為了達到這個目的，國外有學者提出在進行臨床研究時普遍應用的NYHA心力衰竭分級有些許不足，而反映病情程度的腦鈉肽(BNP) 能夠很好地識別心力衰竭高危人群。關于降糖藥物是否真的會增加T2DM患者心力衰竭風險還是只是揭露了T2DM患者存在的亞臨床心血管疾病狀態，目前有多種答案。其中一個解釋是新型降糖藥物屬于生物學驅動型，雖然它糾正了一個糖尿病狀態下受損的機制，但由于不同組織對胰島素的敏感性不同，糾正后所處的代謝狀態也不盡相同，這就需要研究不同組織在不同降糖藥物作用下的相同代謝狀態的胰島素敏感性。另外一個解釋是當糖代謝被改善時，認為心臟的胰島素敏感性和糖消耗量也被相應改善。而事實上心臟是一個需要不同能源來達到最佳工作狀態的復雜“機器”，這種效應可能并不存在。有研究表明在實驗狀態下當心臟的糖攝取和氧化作用都被改善時，心臟的收縮功能并沒有被改善而是惡化[23-24]。還有一種解釋，從SAVOR-TIMI53研究中可以發現，之前有心力衰竭病史或慢性腎臟病史的患者因心力衰竭住院的風險最高，提示心力衰竭風險較高的T2DM患者，如有心力衰竭病史、慢性腎臟病、基線腦鈉肽水平較高，在使用沙格列汀后因心力衰竭而住院的風險會增加。雖然有研究證實DPP-4抑制劑可全程應用于CKD而無需調整劑量[25]。

4 結語

除了以上3項DPP-4抑制劑的心血管安全性研究外，目前正在進行中的還有以利格列汀為研究藥物的CAROLINA 研究(NCT01243424)和CARMELINA 研究(NCT01897532)，分別開始于2010 年和2013年，預計分別為期8年和5年，招募受試者6 000例和8 300例。CAROLINA研究采用安慰劑對照，而CARMELINA研究使用格列美脲作為活性藥物對照，這兩項研究的主要終點與TECOS一致。

從已經完成的DPP-4抑制劑的心血管安全性研究來看，應用DPP-4抑制劑并不會增加T2DM患者主要心血管事件發生率，但由于是非劣效性研究，它們是否具有心血管保護作用仍有待于進一步確定，期待上述兩個研究能夠幫助我們回答這個問題。

綜上所述，DPP-4抑制劑的整體心血管安全性良好，不存在增加主要心血管事件發生的風險，但是否會增加T2DM心力衰竭住院率，目前研究結果仍不統一，尤其是沙格列汀和阿格列汀。因此，臨床醫師考慮使用 DPP4 抑制劑時，需要認識到評價任何一種藥物的風險及受益存在某些不確定性。

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河北省重點科技研究計劃(ZL20140182)

李志紅，Email：lizhihonglfz@126.com

R587.1

A

1004-583X(2017)05-0453-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.05.020

2016-11-28 編輯:王秋紅