中國中藥與日本漢方藥發展狀況比較

陳彬彬*，陳 瑤

（遵義師范學院，貴州 遵義 563002）

1 中藥與漢方藥發展概況

中國醫藥學已有數千年的歷史，東漢時期出現了最早的藥學專著《神農本草經》，以及最早的方劑學說《傷寒雜病論》，對后世藥物學與藥理學的發展產生深刻的影響。至魏晉南北朝時期出現中國第一部關于藥物炮炙的專著《炮炙論》，到隋唐時期中藥藥水平高度發展，出現第一部官修藥典《新修本草》，至明代李時珍《本草綱目》集中國16世紀以前藥學之大成。近年來，隨著中國經濟的高速發展，在國家政策的支持下中國傳統醫藥行業也逐漸復蘇，2015年中國中藥工業總產值7866億元，中醫藥已經傳播到183個國家和地區[1]。例如，中國與俄羅斯在傳統醫藥領域密切合作，俄羅斯已逐步建立起相對完善的中醫藥臨床體系，目前在俄羅斯國立醫學機構中已有近1500個傳統醫學病床；與此同時，中藥在歐盟各國的出口額大幅增長，地奧制藥集團有限公司生產的地奧心血康膠囊在荷蘭注冊成功；85%的德國人認為天然植物藥安全有效，58%的德國人服用天然植物藥物[2][3]。

盡管中國傳統醫藥產業取得了一定的成就，但是其國際化道路仍然漫長。目前國際中成藥市場份額中國僅占5%，而從中國大批量進口粗加工中藥原料的日本、韓國、美國等地的企業卻壟斷了國際中藥市場90%的份額[4]。俄羅斯雖然對中藥的接受程度較高，但由于其本地草藥資源豐富，蘇聯在解體前就已對超過3000多種植物藥做了化學成分分析，所使用的植物藥多為自產，中國產中藥的認可程度并不高；德國雖為歐盟進口中藥材最多的國家，但在歐盟作為藥品注冊成功且準許進入市場的至今為止也僅有兩例。美國FDA是現當代國際公信力最強，也是食品、藥品注冊要求最為嚴格的機構，FDA注冊是食品藥品準許進入美國市場銷售的重要條件之一。然而至今為止中國中藥仍然沒有一例在美國注冊上市成功，美國FDA批準注冊的植物藥至今也只有2例，但值得一提的是，在2016年12月23日，天士力制藥集團股份有限公司發布公告，復方丹參滴丸完成FDA三期臨床試驗，對于中藥進入美國市場又近了一步。

而日本漢方藥則是在漢方理論指導下應用的藥物，并在發展過程中形成了獨自的體系，是由數種生藥組合而成，各藥分量遵古方所載，且已沿用數百乃至兩千余年的傳統方劑。近年來日本漢方藥飛速發展，在國際上獲得廣泛認可，漢方藥國際銷售份額占到全世界漢方制劑的80%左右[5]。

日本江戶時代（1603～1868年）是日本中藥學最為繁榮的時期，一方面隨著中藥學的不斷傳入，李時珍的《本草綱目》等藥學著作在日本備受重視，多次被再版、釋、補注，在日本掀起了“本草熱”；另一方面隨著17世紀日本版《仲景全書》《宋版傷寒論》的首次刊行，日本對漢方制劑表示出極大的熱情和重視[6]。到明治時期，日本閉關鎖國的封建格局被打破，進入資本主義時代，大量吸收西方文化、技術，導致傳統醫藥學發展受到極大阻礙。但隨著西藥的推廣，也逐漸暴露出毒副作用、面對癌癥等重癥藥效有限等問題，使得日本開始重新審視曾被一度排斥的傳統漢方制劑。1974年，日本頒布《一般用漢方制劑承認基準》，包含漢方210個，后經過多次增補修訂，現有處方量263個，并有200多種漢方藥被納入到日本醫療保險。這些漢方藥處方主要出自《傷寒論》、《金匱要略》、《和劑局方》、《萬病回春》、《外臺秘要方》、《千金方》等，同時參考日本的《經驗漢方處方分量集》、《漢方診療的實際》、《漢方診療醫典》、《漢方醫學》等漢方醫學書籍中的成分分量、用法用量以及功效等[7]。進入二十一世紀，漢方醫學在日本迎來了復興，日本漢方藥局以及漢方制劑生產廠家如雨后春筍般在這30年間不斷涌現，例如津村株式會社、鐘紡株式會社、第一制藥三共株式會社等現已成為國際知名的大型漢方制劑生產企業。漢方藥銷量以每年15%的速度激增，1992年達最高水平（1848億日元）。日本在中國六神丸基礎上研制出的救心丹，年出口額在1億美元；經他們研究證實對治療肝炎、保護肝細胞有顯著療效的小柴胡湯，已經獲得美國FDA臨床實施許可證，年出口額達1.2億美元[8]。

2 從中日對比看日本漢方藥得以快速發展的原因

2.1 重視生藥原料的來源

日本地處亞洲最東端，由北至南由數以千計島嶼構成，呈狹長分布，四面環海，可利用耕地面積小，植物藥種植區域有限，地價成本昂貴，根據日本藥品聯合會1994年統計數據，日本國內常用的222種生藥原料中有75%需長期從中國等周邊國家進口[9]。盡管如此，日本仍然嚴格控制生藥質量，從其基源、性狀、有效成分含量、有無重金屬及農藥殘留等方面對藥材進行一一檢測，以確保其質量以及療效。近年來，厚生省制定了生藥資源調查研究計劃，開始重視國內生藥資源的開發與栽培。主要通過以下幾種方式來確保生藥的質量：①日本制藥企業不斷改進植物藥栽培技術，例如日本津村株式會社于1995年就推出了一項專利“一項由萃取完后的藥材殘渣所制成的堆肥”——Tsumuland[10]，能夠兼顧環保并有效改善土壤土質，并且將現代農業種植技術運用到植物藥栽培中，田間操作使用小型機械精耕細作，監測追蹤藥材有效成分，盡量不使用化肥和農藥等；②采用藥用植物栽培合同制，藥廠與產地直接合作，能最為直接的監控到藥材生長各階段以確保藥材質量，且能避免藥農盲目種植，實現有針對性的選育藥材優良品種；③政府大力扶持栽培難度較大的品種，1994年～2000年期間，厚生省資助的漢方藥研究項目中藥用資源的栽培和管理技術研究項目就占到了50%。

中國現有的中藥種類繁多，共計12772種，種植面積1926萬畝，年產值已達35億元[11]。與日本相比，在藥用植物資源方面無論是品種數量、種植面積，還是產出數量都具有絕對優勢。然而，由于中國中藥資源消耗量大但是利用率低，一些名貴野生藥材資源幾近枯竭，藥材種植、采收、炮炙等工序中的人工規范化管理尚不完善，加之近年來由于中國工業快速崛起而導致部分中藥產地土壤、水源污染，致使產出藥材存在農藥殘留、重金屬等污染物超標等情況，給中藥國際化發展帶來了極大的阻礙。

2.2 科研投入高

日本漢方藥得以快速發展的原因之一則是日本制藥企業以及日本政府十分注重藥物的開發與研究。日本大部分大型制藥企業均有自己的研究所，例如津村株式會社的“中央研究所”就位于其茨城工廠內，有利于研發、生產信息直接交流。

表1 中國與日本企業科技人員與科研投入占比

如表1所示，日本從事科學技術研究的人才有60%在企業當中從事科研活動，而中國企業中科技人員只占全國科技人員總數的3.25%。在國家對科研的經費投入上，日本對企業科研的經費投入占到了科研總經費的80%，而中國對企業的科研投入為科研總經費的23%。除政府的大力支持外，日本企業本身對于科研的投入額度也十分巨大，例如津村株式會社每年都會將大量的資金投入到企業的研發項目中，2004～2006每年的研發支出為4856～5400百萬日元，占到了當年營收總額的6.0%左右。

在中國，一方面由于制藥行業本身具有高科技、高投入、高風險等特點，由表1可知，國家、企業的在中藥科研經費投入方面相較日本明顯不足；另一方面，科學研究和技術開發的主體是科研機構和高等院校。由于條件有限，醫藥企業發展科技能力薄弱，而科研機構人員關注科研但成果轉化率較低，造成產、研一定程度的脫節，使中藥企業的技術水平和產品質量整體提升進程緩慢。

2.3 嚴格藥品質量控制

隨著日本工業科技的發展，日本漢方大型制藥企業于20世紀末就基本完成了生產方式由手工向機械自動化的轉型，并且為了保證漢方藥物固來需要加水煎服的特點及維持原方有效成分不喪失，開發新的生產技術，采用新的生產工藝，例如減壓低溫濃縮、低溫加工、軟水抽提等[12]。目前日本的漢方藥開發研制主要還是選擇《一般用漢方制劑承認基準》中所納入的處方進行，若研制處方為該承認基準之外的，則需要通過大量具體的藥理、臨床研究數據來加以驗證。日本漢方制藥企業在確保藥品質量的同時也更加符合國際藥品注冊標準，為日本漢方藥進入國際市場打好了良好的基礎。

在中國，中藥復方制劑申請注冊時，首先需要考慮處方配伍是否符合中醫理論，明確處方中各味藥的君、臣、左、使，其后再根據這一分析進行后續質量標準研究，而東西方醫藥理論及用藥觀念上的差異性，直接導致西方發達國家對中醫藥持懷疑態度。而中國中醫藥長期在傳統“經驗醫學”的指導下，普遍缺乏科學合理、確切權威的試驗論證[13]。例如，定量測定作為中藥/植物藥/傳統草藥質量標準中的關鍵內容之一，FDA、EMA、SFDA都做了相應規定，而《中國藥典》中大多數進行定量檢測的藥材、提取物以及制劑僅控制了量的下限，以“不得少于…”來表征[14]。注冊要求與國際標準存在差異性是中國中藥國際化的阻力之一，導致中藥特別是復方制劑的藥物質量乃至安全性在國際主流市場的認可度仍然較低。

2.4 專利保護戰略

近年來，日本提出了“知識產權立國”[15]，將專利申請與保護提升到國家戰略層面。日本漢方藥專利保護措施主要有以下3個方面。第一，“專利網”戰略，日本大部分知名企業會圍繞基礎性關鍵專利大量申請各具特色的改進專利、應用型專利等外圍小專利，形成嚴密的專利網；第二，“創造性”的仿制戰略，日本在1950～1980年間，共引進專利30006項，創造了200～3000億美元的效益。新藥的開發不僅難度大、耗時長、投入高，同時也具備一定的風險性，單純的仿制又容易涉及侵權問題，于是日本藥企就重點進行“1.5次開發”，即在已有的基礎性專利的基礎上進行改造、創新，開發出獨具日本特色的新技術[16]；第三，“專利先行”戰略，在日本國內注冊相關專利的同時，也向海外提出相關專利申請，進入他國市場。平均每項日本專利申請進入1.8個其他國家，且58%的申請至少進入1個其他國家[17]。

表2 中日兩國2009～2014年中藥PCT專利申請量（項）

由表2可以看出，中國2009～2014年6年間PCT專利申請量逐步增加，自2011年開始申請數量超過日本。一方面說明中國國際專利意識逐步增強，但另一方面，中國中藥行業PCT專利申請中有中藥復方占比超過一半以上。中藥產品專利申請主題包括復方、有效部位（提取物）和有效單體（天然來源化合物），以上三者所代表的中藥技術水平依次增強。如前文所述，復方藥物由于東西方醫藥理念的差異等原因導致其在美國、歐盟等國家（地區）注冊困難。

同時，中國與日本PCT專利申請主體大部分均為企業，日本企業占比更是高達85%。相比個人，企業在開發實驗、科研資金等方面更具實力，且能過確保研究成果及時轉化，從而實現該項專利成果價值的最大化。在中國，個人專利申請量占到了總申請數量的36%，高于科研機構申請量，以致于中國相較日本專利成果轉化率并不高。而日本的專利技術平均實施率高達52%，遠高于世界水平。

3 結 語

中國與日本一衣帶水，日本漢方藥產業利用30余年的時間迅速發展起來，甚至在經歷“小柴胡事件”后，其國際認可程度仍然不減，諸如津村株式會社等日本知名漢方藥生產企業銷售額年年增加，在國內公信力強，國際市場份額占比極高。反觀中國，近年來傳統醫藥產業也呈現出良好的發展態勢，藥品的銷量、質量均有所提高，但是專利保護意識薄弱，國內對于中醫藥反對的聲音仍在，在美國、歐盟等國家（地區）藥品注冊難，國際地位不高。中國中醫藥產業發展可借鑒日本的成功經驗，結合本國國情，加強生藥源品質控制，大力發展科學中藥制劑科學研究，加強藥品質量控制，建立全方位的專利保護戰略，盡快同國際藥物注冊標準接軌，推動傳統醫藥產業的國際化發展。

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