CYP2C19基因檢測(cè)在IVUS指導(dǎo)冠脈病變PCI術(shù)后治療中的價(jià)值研究

魯愛粉，王恒亮，白廣海，李忠銀

（濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院，河南 濮陽(yáng) 457001）

冠脈病變屬心血管科多發(fā)疾病，具有較大危害性，PCI技術(shù)的發(fā)展有效降低了心血管病的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)IVUS指導(dǎo)使手術(shù)成功率較高，術(shù)后應(yīng)用阿司匹林與氯吡格雷行雙聯(lián)抗血小板治療可減少PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成等，但仍有支架內(nèi)血栓形成、支架內(nèi)再狹窄等事件發(fā)生。黃嬌等[1]研究報(bào)道，臨床存在4%～30%左右患者具有氯吡格雷抵抗，使抗血小板治療效果受到影響。Liu Y等[2]研究指出，CYP2C19基因的多態(tài)性和氯吡格雷代謝密切相關(guān)，可據(jù)此針對(duì)性地調(diào)節(jié)氯吡格雷用藥劑量或行替換治療。但因醫(yī)療資源限制，CYP2C19基因檢測(cè)未得以普及，臨床上采取基因檢測(cè)指導(dǎo)PCI術(shù)后抗血小板聚集治療的患者仍較少，同時(shí)國(guó)內(nèi)對(duì)于CYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)下個(gè)體化給藥能否降低MACE與支架內(nèi)血栓的對(duì)照研究亦較少。本研究選擇在血管內(nèi)超聲指導(dǎo)下行PCI治療的冠脈病變患者182例，分組分析CYP2C19基因檢測(cè)在IVUS指導(dǎo)冠脈病變PCI術(shù)后治療中的應(yīng)用價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2016年6月濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院IVUS指導(dǎo)下行PCI治療的冠脈病變患者182例，抽簽法分組，各91例。觀察組男62例，女29例；年齡39～75歲，平均年齡（59.37±7.64）歲；合并高血壓61例、合并糖尿病30例，有吸煙史47例。對(duì)照組男63例，女28例；年齡40～76歲，平均年齡（59.92±7.26）歲；合并高血壓62例、合并糖尿病29例，有吸煙史45例。兩組年齡、性別與合并癥等基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均通過(guò)冠脈造影證實(shí)為冠脈病變，擇期于IVUS指導(dǎo)下行PCI治療；可完成臨床隨訪；簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)研究藥物過(guò)敏者；合并血液系統(tǒng)疾病或者嚴(yán)重出血傾向者；合并嚴(yán)重肝、腎、肺功能不全者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法

兩組入院后均采取冠狀動(dòng)脈造影了解病變血管情況，于IVUS指導(dǎo)下行PCI治療，支架植入數(shù)目視患者病情由醫(yī)師決定。兩組于PCI術(shù)前7 d均口服氯吡格雷75 mg、阿司匹林100 mg，1次/d，其中急性冠脈綜合征者首次均口服氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg；術(shù)后予阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，維持治療。觀察組進(jìn)行CYP2C19基因檢測(cè)，依據(jù)檢測(cè)結(jié)果參考美國(guó)食品與藥品管理局建議調(diào)整PCI術(shù)后氯吡格雷用藥方法：CYP2C19*17/*17、CYP2C19*1/*17為超快代謝型，給予氯吡格雷減量50 mg/d；CYP2C19*1/*1為快代謝型，氯吡格雷常規(guī)劑量75 mg/d；CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3為中間代謝型，予以氯吡格雷加量150mg/d或替換為替格瑞洛；CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3慢代謝型換為替格瑞洛90 mg/次，2次/d；對(duì)照組不實(shí)施CYP2C19基因檢測(cè)，維持PCI術(shù)后常規(guī)雙聯(lián)抗血小板聚集方案[3]。

1.3.2 CYP2C19基因檢測(cè)方法

采用上海百傲科技有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)雜交儀（BR-526-24）、生物芯片識(shí)度儀（BE-2.0）及其相應(yīng)配套試劑以核酸芯片雜交法檢測(cè)CYP2C19基因類型。

1.3.3 血小板聚集率檢測(cè)方法

分別在治療前及治療2個(gè)月后抽血，以TEG分析儀（美國(guó)haemoscope公司）進(jìn)行檢驗(yàn)，由TEG軟件根據(jù)測(cè)試結(jié)果自動(dòng)計(jì)算血小板聚集率。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組治療前、治療2個(gè)月后血小板聚集率；（2）隨訪觀察兩組PCI術(shù)后9個(gè)月MACE發(fā)生情況。MACE主要包括：心源性死亡、靶血管血運(yùn)重建、出血、支架內(nèi)血栓、支架內(nèi)再狹窄等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 觀察組CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果

觀察組患者CYP2C19基因類型分布情況為慢代謝型占10.99%，中間代謝型占43.96%，快代謝型占42.86%，超快代謝占2.20%。見表1。

表1 觀察組CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果

2.2 兩組血小板聚集率比較

治療2個(gè)月后兩組血小板聚集率均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血小板聚集率比較（±s，%）

表2 兩組血小板聚集率比較（±s，%）

組別 治療前 治療2個(gè)月后 tP觀察組 4 3.5 9±6.7 4 2 3.4 9±5.8 6 2 1.4 6 9 0.0 0 0對(duì)照組 4 2.9 2±7.3 8 3 2.7 5±6.4 2 9.9 1 8 0.0 0 0 t 0.6 4 0 1 0.1 6 2 / /P 0.5 2 3 0.0 0 0 / /

2.3 兩組MACE發(fā)生情況比較

經(jīng)隨訪顯示，觀察組PCI術(shù)后9個(gè)月出現(xiàn)MACE 4例，總MACE發(fā)生率4.40%（4/91）；對(duì)照組出現(xiàn)MACE12例，總MACE發(fā)生率為13.19%（12/91），觀察組較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=4.386，P=0.036）。

3 討 論

冠脈病變?yōu)榕R床常見疾病類型，成功的IVUS指導(dǎo)PCI手術(shù)僅是冠脈病變治療中的一部分，術(shù)后抗血小板治療同樣發(fā)揮著重要作用。應(yīng)用阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，雖可降低支架內(nèi)血栓等MACE發(fā)生率，但仍有部分患者在應(yīng)用常規(guī)劑量氯吡格雷治療后，未實(shí)現(xiàn)預(yù)期抗血小板作用，而出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，導(dǎo)致其MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。如何針對(duì)此類患者進(jìn)行個(gè)體化抗血小板治療，提升抗血小板效果受到臨床醫(yī)師廣泛關(guān)注。

莊金龍等[4]研究指出CYP2C19不同基因型對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響存在顯著差異，其中攜帶CYP2C19*2或*3突變等位基因的PCI手術(shù)患者發(fā)生氯吡格雷抵抗現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。鄭振國(guó)等[5]研究指出，應(yīng)用CYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征PCI術(shù)后抗血小板治療可明顯減少M(fèi)ACE發(fā)生情況，改善患者預(yù)后狀態(tài)。究其原因?yàn)榻?jīng)CYP2C19基因檢測(cè)后，可依據(jù)CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果針對(duì)性地對(duì)具有氯吡格雷慢代謝型基因患者及時(shí)替換為替格瑞洛實(shí)施治療，從而有效防止血小板聚集，降低PCI術(shù)后MACE發(fā)生率。許晶晶等[6]研究指出，CYP2C19基因突變?cè)诩毙孕募」Ｋ佬屑痹\PCI的患者中發(fā)生率高達(dá)50%以上。CYP2C19基因突變的患者，氯吡格雷的抗血小板作用降低。替格瑞洛的抗血小板作用強(qiáng)于氯吡格雷，且這一作用不受CYP2C19基因突變的影響。亦有研究指出，與白種人比較，基因變異對(duì)中國(guó)人群的臨床結(jié)果影響較少，于PCI術(shù)后通過(guò)將氯吡格雷劑量增加至150 mg/d既能克服氯吡格雷抵抗[7]。本研究結(jié)果顯示，治療2個(gè)月后觀察組血小板聚集率低于對(duì)照組且PCI術(shù)后9個(gè)月總MACE發(fā)生率亦較對(duì)照組降低。充分表明應(yīng)用CYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)冠脈病變患者PCI術(shù)后治療可明顯提高抗血小板聚集效果，減少術(shù)后MACE發(fā)生情況。劉慶艷等[8]研究指出，在亞洲人群中CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因頻率可達(dá)30%與5%～10%顯著高于高加索人群的18%、0%。本研究結(jié)果中，我院接受IVUS指導(dǎo)下PCI治療的冠脈病變患者CYP2C19基因類型屬慢代謝型（CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3）約占10.99%，中間代謝型占43.96%。提示應(yīng)用CYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)冠脈病變患者PCI術(shù)后治療極為必要。

綜上，對(duì)接受IVUS指導(dǎo)下PCI治療的冠脈病變患者術(shù)后行CYP2C19基因檢測(cè)，有利于及時(shí)調(diào)整不同氯吡格雷代謝水平者抗血小板用藥方案，提高治療效果，降低患者術(shù)后9個(gè)月臨床MACE發(fā)生率。但本研究樣本量少，且主要檢測(cè)基因?yàn)镃YP2C19，而對(duì)可影響氯吡格雷療效的其他基因型如PON1、ABCB1等未納入研究范圍，有待臨床研究基因綜合作用對(duì)抗血小板療效及患者預(yù)后的影響，以指導(dǎo)PCI術(shù)后精準(zhǔn)治療。

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[4]莊金龍,鄧節(jié)喜,陳勁松,等.CYP2C19基因多態(tài)性與PCI手術(shù)患者血小板抑制率的相關(guān)性研究[J].中國(guó)心血管病研究,2017,15(6):518-522.

[5]鄭振國(guó),張 妍,周旭晨.CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后抗血小板藥物應(yīng)用的臨床隨訪研究[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志,2015,23(2):94-97.

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[8]劉慶艷,白 靜,申文彬,等.CYP2C19基因分型指導(dǎo)PCI術(shù)后抗血小板治療的臨床觀察[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志,2016,18(4):271-273.