重癥急性胰腺炎的早期營養支持治療

荊 雪， 田字彬

(青島大學附屬醫院 消化內科， 山東 青島 266003)

重癥急性胰腺炎的早期營養支持治療

荊 雪， 田字彬

(青島大學附屬醫院 消化內科， 山東 青島 266003)

營養支持療法在重癥急性胰腺炎(SAP)的治療中有著舉足輕重的作用。總結了近年來SAP營養支持療法方面的熱點及新觀點。腸黏膜屏障的損傷在胰腺炎的進展中發揮重要作用，腸內營養可保護腸黏膜屏障的功能，早期腸內營養可以明顯降低患者病死率及并發癥的發生率。SAP患者采用經鼻胃管途徑進行營養支持，同鼻空腸管途徑一樣安全、有效。目前半要素或要素型腸內營養制劑的使用經驗和臨床研究尚不充分，免疫增強型腸內營養制劑及益生菌不作為常規推薦。

胰腺炎； 營養支持； 治療

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是胰腺內胰酶被激活、胰腺自身消化并迅速進展為全身炎癥反應綜合征，導致胰腺廣泛炎癥、壞死及多器官功能衰竭(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的臨床危重癥，全球范圍內其發病率逐年上升。雖然輕癥/輕度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)可于3～5 d即緩解，但仍有40%左右患者于早期即快速進展為中度急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis, MSAP)和重癥/重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)，而SAP的病死率可高達20%～50%，因此，防治SAP一直受到內、外科及重癥醫學科等多個相關學科醫師的關注。營養支持療法已經是AP治療中很重要的組成部分，尤其是SAP患者, 通常于患者入院診斷后即開始進行評估，一旦明確患者數周內不能經口攝食，易出現營養不良或營養不良風險時則應開始營養支持。臨床營養支持方式包括腸內營養(enteral nutrition，EN)和腸外營養(parenteral nutrition，PN)。EN是指經消化道管飼較全面的營養素；PN即經靜脈輸注氨基酸、脂肪和糖等三大類營養素、維生素及礦物質。

1 AP與腸道免疫

由于腸道的免疫損傷往往導致MODS，近年來AP與腸道免疫的關系備受關注。研究[1]表明，由于腸道的免疫損傷，使得腸道細菌移位，最終導致了胰腺的感染以及敗血癥。事實上，腸外感染往往晚于腸內免疫作用的發生，但是MODS常在1～2 d內就急劇惡化，患者必須進入ICU接受治療，而此時在外周血中并不能檢測出腸道細菌。近幾年的研究[2]揭示了AP引發惡性化的系統免疫級聯反應與腸道缺血再灌注(intestinal ischemia reperfusion，IIR)有關。AP與重度潰瘍性結腸炎不同，在AP期間IIR可誘發腸道免疫反應，導致MODS。免疫-神經調節-內分泌網絡的調控作用近來也受到更多的關注[3]。

AP一旦發生，疾病的進程通常分為3個連續的階段：胰腺自身免疫、系統免疫應答以及敗血癥階段。系統免疫應答影響AP的轉歸。(1)缺血再灌注損傷：AP發生時第三空間的水分大量丟失，患者出現低血容量，機體優先保障重要器官如心、腦、腎的供血，腸黏膜對腸道缺血非常敏感，迅速發生了腸黏膜屏障的損傷。當體液復蘇時，內臟器官往往是最后灌注的，再灌注又激發了炎癥級聯反應，導致了進一步的損傷，這種損傷往往比最初的缺血損傷更嚴重[3]。(2)氧化應激：再灌注后，氧分子急劇增加，釋放出大量氧自由基，損傷細胞膜。氧化應激激活核因子-κB(NF-κB)信號傳導通路，釋放大量因子，如TNFα、IL-1、IL-6等[4-5]。(3)多種抗炎因子生成減少：例如，由腸黏膜分泌的多功能腸肽生長激素抑制素(somatostatin, SST)可以抑制胰酶的分泌，減少大量炎癥因子，抑制Toll樣受體(TLR)-NF-κB信號通路的激活。在腸道缺血再灌注時SST血清水平顯著下降[6]。褪黑素有保護胰腺組織免遭炎癥及氧自由基損傷的作用[7]。正常情況下胃腸道的褪黑素濃度遠遠高于血液中的含量，胃腸道的褪黑素由胃腸道神經內分泌細胞分泌，SAP患者的褪黑素受體較MAP患者顯著下降[8]。(4)腸道細菌過度繁殖：IIR損傷后腸道蠕動減慢，使得大量腸道細菌過度生長，改變了腸道菌群，激活脂多糖(LPS)/TLR4信號傳導通路。腸上皮過度凋亡，腸黏膜滲透性增加，使得過度生長的腸道細菌滲透到血液中，導致了細菌移位和菌血癥[9]。(5)胰管壓力增加：IIR時Oddi括約肌持續痙攣，導致胰管壓力增加，增加的胰管壓力已被證實可以促發或者激化胰腺炎[10]。

2 EN與黏膜屏障

既往認為EN可以刺激胰腺和腸分泌，胰腺“休息”的概念長期以來在SAP的治療中處于主導地位。而腸道的“休息”往往可導致腸道障礙、細菌過度生長、內毒素和細胞因子升高及細菌移位而誘發全身炎癥反應綜合征，這是導致SAP的高危因素。EN有利于腸黏膜上皮細胞的再生、更新以及增加內臟血流，對維持黏膜屏障功能具有重要作用，因而EN作為SAP的治療手段越來越受到重視。

EN可以改善腸黏膜屏障，促進膽汁、黏液、IgA的產生，并維持血液的流動。EN通過降低腸上皮細胞的凋亡和壞死，增強腸上皮細胞的存活，抑制由活化的黏膜T淋巴細胞釋放出來的TNFα、IL-10等炎癥因子，調節促炎因子和抗炎因子之間的平衡[11]。早期腸內營養(early enteral nutrition, EEN)可以減少胰腺炎患者的并發癥，改善臨床結局[12]。動物模型研究[13]顯示EEN較全腸外營養明顯降低病死率及并發癥的發生率，EEN可以顯著上調腸道淋巴結中CD4+和CD8+T淋巴細胞的表達。腸道的免疫屏障在阻止腸道細菌移位及感染方面發揮著重要的作用。有研究[14]表明SAP發病的24 h內，腸黏膜中的CD4+和CD8+T淋巴細胞顯著下降，腸道的CD4+和CD8+T淋巴細胞對SAP的進展有重要的影響。EEN顯著增加了SAP小鼠模型中遠端腸道淋巴結中CD4+和CD8+的表達，同時減少了腸道病態的損傷以及降低了內毒素和細菌移位的血清學水平[13]。

3 EN的實施

3.1 EN的實施時間 何時開展EN？不同的研究觀察也提出了不同的結論，美國腸外腸內營養學會、美國重癥醫學會推薦入院24～48 h即開始EN。最近的一項Meta分析[15]顯示48 h內開始實施EEN，可以降低感染并發癥的風險和病死率。EEN可以改善AP患者的臨床結局，降低感染的發生率，尤其是胰腺的感染[16]。關于EEN給予的時間，另有一篇Meta分析[17]表明24 h內的EN較24 h后的EN可以減少并發癥的發生。而另一項新近的隨機對照試驗[18]比較了早期給予EN和禁食患者的臨床指標，結果表明EEN與禁食患者相比，并沒有顯著降低病死率和感染性并發癥的發生；但作者也指出所有患者早期均給予充分的體液復蘇，這可能是影響結果的一個因素。一項前瞻性、單中心、隨機對照試驗，比較了中重度胰腺炎患者早期經口進食和常規經口進食的臨床轉歸。其中早期經口進食的中重度胰腺炎患者只要感到饑餓就進食，不參考臨床和實驗室指標；傳統經口進食患者待臨床癥狀和實驗室指標均恢復正常后再進食。試驗結果表明，早期經口進食可以縮短MSAP或SAP患者的住院時間，且沒有增加臨床并發癥[19]。鑒于AP患者早期腹脹癥狀明顯時難以實施EN，建議在沒有嘔吐且腸道通暢時，即可考慮開始給予EN。

3.2 營養途徑 EN的開展對SAP的轉歸有著重要的作用，但是進行EN的途徑仍有很大爭議。目前多應用鼻胃管或鼻空腸管途徑進行營養支持。以往認為經空腸給予營養可減少對胰腺外分泌的刺激，有利胰腺恢復，但基礎研究發現，AP狀態下胰腺外分泌功能明顯降低，沒有必要通過空腸給予營養。最近有關AP患者采用鼻胃管與鼻空腸管的Meta分析[20]結果表明，SAP患者采用鼻胃管與鼻空腸管一樣安全有效。而對于MSAP患者，經胃管和空腸營養管在加劇疼痛、提供能量及病死率方面并無差異，表明經胃管給予EN是有效、安全及耐受性較高的方式。但患者不需要胃腸減壓時，直接經口給予營養較經胃管的營養方式能更有效地減少肺部感染的發生，患者的舒適度及治療性價比明顯提高。

3.3 營養制劑 EEN的成分可從口服5%葡萄糖鹽水開始，逐漸給予易消化的谷類食物及預消化的要素營養劑。多數患者經口攝入預消化的營養劑的依從性較好。患者對半要素飲食、聚合物配方或免疫營養(谷氨基酸、精氨酸、ω-3脂肪酸和益生菌)耐受性相當，營養配方的差異對AP患者感染發生率和病死率無明顯影響。營養支持療法的配劑類型目前多分為要素型、半要素型、非要素型。要素型配劑是指氨基酸、單糖和足夠的脂類，可以完全消化吸收；半要素型配劑含有多種長鏈、單糖、葡萄糖聚合物或者淀粉以及甘油三酯，能夠較少的消化；非要素型配劑包含非水解蛋白、復合糖、長鏈甘油三酯。理論上要素型及半要素型配劑與標準制劑相比，可減少胰腺的分泌。Petrov等[21]進行的Meta分析表明，非要素型配劑與要素或半要素配劑相比，并沒有顯著增加喂養的不耐受性、感染的并發癥以及AP患者的病死率。免疫增強型的EN可以減輕免疫應答、提高免疫功能，改善臨床結局。免疫增強型的EN包含精氨酸、谷氨酰胺、ω-3脂肪酸、抗氧化劑、核苷酸。谷氨酰胺是體內最豐富的一種氨基酸，但是在很多重癥疾病中往往生成不足，它的缺乏會導致免疫功能受損以及腸上皮屏障功能的損傷。無論是EN還是PN，聯合谷氨酰胺均能抑制腸上皮細胞的凋亡，維持腸黏膜屏障的完整性[22]。美國腸外腸內營養學會推薦燒傷和外傷患者使用谷氨酰胺給予EN，可以降低感染并發癥，但是病死率方面無作用，不適用于所用的危重患者[23]。ω-3脂肪酸可以降低炎癥反應，提高免疫功能。PN給予ω-3脂肪酸可使SAP患者的IL-10以及人類白細胞DR抗原的表達升高，而IL-10和人類白細胞DR抗原是SAP急性期免疫應答的關鍵啟動子[24]。益生菌通過減少小腸細菌的過度生長，預防感染的發生，恢復腸道屏障功能，調節免疫系統。研究[25-26]發現，益生菌的使用并沒有減少SAP患者感染并發癥的發生，反而增加了病死率，故目前不主張AP患者補充益生菌。最近2項系統性回顧研究[21,27]分析了EN制劑的情況，發現免疫增強型EN對于結局和安全性發揮的作用很少，因此，目前尚沒有足夠的證據支持使用特殊類型的EN制劑。

4 腸外營養(PN)

對于EN無法提供足夠營養的重癥患者，應給予靜脈營養即PN，但是何時開始PN存在爭議。歐洲腸外與腸內營養學會推薦SAP患者如果只能部分EN或者不能耐受EN時應開展PN，通常在入院后24～48 h即可開始PN，但也有研究表明延遲給予PN，患者可能受益更多。而對于PN的靜脈營養液體量、液體種類、輸注時間等問題目前僅有動物研究或非對照的人群試驗，沒有前瞻性的對照試驗，尚需更多的研究證實。

5 總結

大多數MAP患者不需要營養支持治療。如果入院后5～7 d仍不能正常進食，或者不能耐受7 d或更長時間的經口進食的患者推薦營養支持療法。AP與腸黏膜免疫紊亂相關，EN可以修復腸黏膜屏障，較PN能減少并發癥及病死率；對于不能耐受EN的患者可以使用PN。在48 h內開展EN對疾病的轉歸有積極的作用，SAP患者給予EN的方式多采用經鼻空腸管途徑，經鼻胃管亦是可行的。目前尚沒有足夠的證據支持半要素或者要素型EN優于非要素型EN，免疫增強型EN營養制劑及益生菌不作為常規推薦。SAP的營養支持療法仍有許多問題有待進一步研究。

[1] NAKAJIMA T, UEDA T, TAKEYAMA Y, et al. Protective effects of vascular endothelial growth factor on intestinal epithelial apoptosis and bacterial translocation in experimental severe acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2007, 34(4): 410-416.

[2] FLINT RS, PHILLIPS AR, POWER SE, et al. Acute pancreatitis severity is exacerbated by intestinal ischemia-reperfusion conditioned mesenteric lymph[J]. Surgery, 2008, 143(3): 404-413.

[3] GUO ZZ, WANG P, YI ZH, et al. The crosstalk between gut inflammation and gastrointestinal disorders during acute pancreatitis[J]. Curr Pharm Des, 2014, 20(7): 1051-1062.

[4] GLOVER LE, LEE JS, COLGAN SP. Oxygen metabolism and barrier regulation in the intestinal mucosa[J]. J Clin Invest, 2016, 126(10): 3680-3688.

[5] FENG CG, SCANGA CA, COLLAZO-CUSTODIO CM, et al. Mice lacking myeloid differentiation factor 88 display profound defects in host resistance and immune responses to Mycobacterium avium infection not exhibited by Toll-like receptor 2 (TLR2)- and TLR4-deficient animals[J]. J Immunol, 2003, 171(9): 4758-4764.

[6] WANG R, YANG F, WU H, et al. High-dose versus low-dose octreotide in the treatment of acute pancreatitis: a randomized controlled trial[J]. Peptides, 2013, 40: 57-64.

[7] JAWOREK J, SZKLARCZYK J, BONIOR J, et al. Melatonin metabolite, N(1)-acetyl-N(1)-formyl-5-methoxykynuramine (AFMK), attenuates acute pancreatitis in the rat: in vivo and in vitro studies[J]. J Physiol Pharmacol, 2016, 67(3): 411-421.

[8] SEMENOV DIU, OSMANOV ZKH, TONOIAN AG, et al. Results of dynamic assessment of melatonin receptor expression in lymphocytes in patients with acute mild and severe pancreatitis[J]. Vestn Khir Im I I Grek, 2014, 173(1): 44-46.

[9] FAN H, WU H, TAN QH, et al. Relevance of intestinal mucosal barrier damage and alteration of luminal microflora after intestinal ischemia reperfusion injury in macaque[J]. Chin J Gastroenteral, 2006, 11(5): 268-272. (in Chinese) 范華, 吳浩, 譚慶華, 等. 獼猴腸缺血再灌注后腸道菌群變化與腸黏膜屏障損傷的關系[J]. 胃腸病學, 2006, 11(5): 268-272.

[10] CHEN P, HU B, TAN Q, et al. Role of neurocrine somatostatin on sphincter of Oddi contractility and intestinal ischemia reperfusion-induced acute pancreatitis in macaques[J]. Neurogastroenterol Motil, 2010, 22(8): 935-941, e240.

[11] GUZY C, SCHIRBEL A, PACLIK D, et al. Enteral and parenteral nutrition distinctively modulate intestinal permeability and T cell function in vitro[J]. Eur J Nutr, 2009, 48(1): 12-21.

[12] LI X, MA F, JIA K. Early enteral nutrition within 24 hours or between 24 and 72 hours for acute pancreatitis: evidence based on 12 RCTs[J]. Med Sci Monit, 2014, 20: 2327-2335.

[13] PENG L, WU LG, LI B, et al. Early enteral nutrition improves intestinal immune barrier in a rat model of severe acute pancreatitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2016, 23(11): 681-687.

[14] QIAO SF, LU TJ, SUN JB, et al. Alterations of intestinal immune function and regulatory effects of L-arginine in experimental severe acute pancreatitis rats[J]. World J Gastroenterol, 2005, 11(39): 6216-6218.

[15] LI JY, YU T, CHEN GC, et al. Enteral nutrition within 48 hours of admission improves clinical outcomes of acute pancreatitis by reducing complications: a meta-analysis[J]. PLoS One, 2013, 8(6): e64926.

[16] YI F, GE L, ZHAO J, et al. Meta-analysis: total parenteral nutrition versus total enteral nutrition in predicted severe acute pancreatitis[J]. Intern Med, 2012, 51(6): 523-530.

[17] BAKKER OJ, van BRUNSCHOT S, FARRE A, et al. Timing of enteral nutrition in acute pancreatitis: meta-analysis of individuals using a single-arm of randomised trials[J]. Pancreatology, 2014, 14(5): 340-346.

[18] STIMAC D, POROPAT G, HAUSER G, et al. Early nasojejunal tube feeding versus nil-by-mouth in acute pancreatitis: a randomized clinical trial[J]. Pancreatology, 2016, 16(4): 523-528.

[19] ZHAO XL, ZHU SF, XUE GJ, et al. Early oral refeeding based on hunger in moderate and severe acute pancreatitis: a prospective controlled, randomized clinical trial[J]. Nutrition, 2015, 31(1): 171-175.

[20] ZHU Y, YIN H, ZHANG R, et al. Nasogastric nutrition versus nasojejunal nutrition in patients with severe acute pancreatitis: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Gastroenterol Res Pract, 2016, 2016: 6430632.

[21] PETROV MS, LOVEDAY BP, PYLYPCHUK RD, et al. Systematic review and meta-analysis of enteral nutrition formulations in acute pancreatitis[J]. Br J Surg, 2009, 96(11): 1243-1252.

[22] HAN T, LI XL, CAI DL, et al. Effects of glutamine-supplemented enteral or parenteral nutrition on apoptosis of intestinal mucosal cells in rats with severe acute pancreatitis[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013, 17(11): 1529-1535.

[23] DHALIWAL R, MADDEN SM, CAHILL N, et al. Guidelines, guidelines, guidelines: what are we to do with all of these North American guidelines?[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2010, 34(6): 625-643.

[24] SUKHOTNIK I, SHANY A, BASHENKO Y, et al. Parenteral but not enteral omega-3 fatty acids (Omegaven) modulate intestinal regrowth after massive small bowel resection in rats[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2010, 34(5): 503-512.

[25] ANDREWS PJ, AVENELL A, NOBLE DW, et al. Randomised trial of glutamine, selenium, or both, to supplement parenteral nutrition for critically ill patients[J]. BMJ, 2011, 342: d1542.

[26] van BAAL MC, van RENS MJ, GEVEN CB, et al. Association between probiotics and enteral nutrition in an experimental acute pancreatitis model in rats[J]. Pancreatology, 2014, 14(6): 470-477.

[27] POROPAT G, GILJACA V, HAUSER G, et al. Enteral nutrition formulations for acute pancreatitis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015, (3): CD010605.

引證本文：JING X, TIAN ZB. Early nutrition support therapy for patients with severe acute pancreatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 36-39. (in Chinese) 荊雪， 田字彬. 重癥急性胰腺炎的早期營養支持治療[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 36-39.

(本文編輯：葛 俊)

Early nutrition support therapy for patients with severe acute pancreatitis

JINGXue,TIANZibin.

(DepartmentofGastroenterology,TheAffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao,Shandong266003,China)

Nutrition support therapy plays an important role in the treatment of severe acute pancreatitis (SAP). This article reviews the hot topics and new ideas in nutrition support therapy for SAP in recent years. Damage of intestinal mucosal barrier plays an important role in the progression of pancreatitis. Enteral nutrition can protect the function of intestinal mucosal barrier and early enteral nutrition can significantly reduce patients′ mortality rate and incidence rate of complications. Nutrition support for SAP patients via a nasogastric tube has comparable safety and effect to the nutrition support via a nasojejunal tube. At present, there are no enough experience and clinical studies on semi-elemental or elemental enteral nutrition preparations, and immune-enhancing enteral nutrition preparations and probiotics are not recommended as conventional means.

pancreatitis； nutritional support； therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.007

2016-09-30；

2016-10-10。

荊雪(1981-)，女，博士，主治醫師，主要從事肝病及胰腺疾病發病機制的研究。

田字彬，電子信箱: tianzb@qdumh.qd.sd.cn。

R576

A

1001-5256(2017)01-0036-04