胰性腦病的診治現狀

張永國， 郭曉鐘

(沈陽軍區總醫院 消化內科，沈陽 110016)

胰性腦病的診治現狀

張永國， 郭曉鐘

(沈陽軍區總醫院 消化內科，沈陽 110016)

胰性腦病(PE)是胰腺炎的嚴重并發癥，早期診斷困難、預后差。介紹了胰酶激活、細胞因子、感染、水電解質紊亂、維生素缺乏等因素參與PE的可能發病機制。歸納了PE的臨床表現和實驗室檢查特點，指出PE臨床表現特異性不強，缺乏可靠的生化診斷指標，無明確的診斷標準。闡述了PE的診治策略，指出PE的重點在于積極有效地治療原發病，大部分PE患者隨著胰腺炎病情的緩解而好轉。

胰性腦病； 診斷； 治療

胰性腦病(pancreatic encephalopathy, PE)是胰腺炎的嚴重并發癥之一，早在1941年Rothermich等[1]報道了8例急性胰腺炎患者合并定向力障礙、激動、妄想、意識模糊及幻覺等異常精神狀態，并將其定義為“胰性腦病”。根據國內外相關報道[2-4]，PE發生率為11%～53%，且多見于重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)。PE一般有2個發病高峰，早期在急性重癥胰腺炎發病后2～9 d內，大都伴有其他臟器功能障礙；后期在SAP恢復期(2周后)，多與長期禁食和未經靜脈補充維生素B1有關。急性胰腺炎伴發PE預后極差，病死率高達67%～100%[2-4]。

1 發病機制

PE的基礎和臨床研究進展相對緩慢，其病因和發病機制尚未明確，較為公認的理論有胰酶激活、細胞因子、感染、水電解質紊亂、維生素缺乏等[1-12]。

1.1 胰酶激活 急性胰腺炎發作時，大量胰蛋白酶、脂肪酶、彈力蛋白酶和磷脂酶A等激活釋放入血，其中磷脂酶A2在PE的發病中最為關鍵，激活后的磷脂酶A2可以將腦磷脂和卵磷脂轉化為溶血腦磷脂和溶血卵磷脂[1-2,5-9]。一方面，溶血腦磷脂和溶血卵磷脂可以通過溶解細胞膜表面的磷脂結構，改變血腦屏障通透性，破壞其完整性；另一方面，二者具有高度的細胞毒性，可以水解線粒體，導致腦細胞代謝障礙；最后，溶血卵磷脂具有強烈的嗜神經性，直接作用于腦細胞的磷脂層，引起腦細胞水腫、局灶性出血和壞死，導致神經纖維脫髓鞘改變并繼發神經細胞代謝障礙，從而出現各種異常的精神神經癥狀[5-9]。動物實驗研究[5]證實SAP大鼠血清、腦組織中磷脂酶A2明顯高于假手術組，磷脂酶A2進入腦組織可引起腦膜血管擴張出血、腦內微血管充血、腦實質炎性細胞浸潤以及腦組織水腫、出血及軟化。

1.2 細胞因子 SAP發作時大量炎性細胞因子如TNFα、IL等釋放入血，進而通過瀑布級聯反應引起全身炎癥反應綜合征，導致多臟器功能損傷，其中就包括破壞血腦屏障、增加血腦屏障通透性、損傷腦組織[7-9]。動物實驗[5]發現PE動物模型腦脊液中TNFα的表達水平顯著升高，利用TNFα等細胞因子預處理的急性胰腺炎動物模型中的腦微循環血管內白細胞聚集及附壁現象顯著增加、腦組織水腫和病理損傷程度加重。此外，應用TNFα單抗能減輕SAP大鼠的腦組織損傷，因而細胞因子在PE的發生中起著重要作用。TNFα等細胞因子可能通過上調黏附分子表達、活化白細胞，釋放氧自由基、蛋白水解酶、一氧化氮進而損傷腦微循環血管內皮細胞及基底膜，增加微血管通透性，導致腦水腫；通過刺激免疫細胞活化，介導髓鞘的炎性損傷，造成對髓鞘的破壞；通過促進血小板聚集，刺激生成血小板活化因子，破壞腦微血管內皮細胞，誘導腦微血管血栓形成[3,7-9]。

1.3 繼發感染 SAP患者因腸道功能障礙和大量應用廣譜抗生素，常合并細菌感染和真菌感染。各種病原體、毒素通過激活補體、纖溶、凝血及激肽等系統，產生多種血管活性物質和因子，導致感染性休克和多臟器功能不全，出現淡漠、嗜睡、反應遲鈍等表現[5,7-9]；病原體、毒素可直接作用于腦細胞，破壞線粒體，減少ATP合成，使腦細胞代謝發生障礙，繼發細胞性腦水腫[5,7-9]；此外，抗真菌藥物的長期大量使用也可破壞腦白質髓鞘結構。

1.4 維生素缺乏、電解質紊亂 急性胰腺炎患者需禁食，尤其術后較長時間的禁食，容易導致維生素B1缺乏，使丙酮酸難以進入三羧循環，影響機體能量代謝，誘發神經癥狀的產生[7-8]。SAP常合并血鈉、鎂、鈣、鉀等電解質紊亂，影響神經-肌肉應激性，導致腦水腫和腦細胞代謝障礙，形成顱內高壓，表現為腦膜刺激征[7-9]。急性胰腺炎時大量蛋白質滲入腹腔，使血漿膠體滲透壓下降，造成肺間質水腫，影響肺的通氣功能，進而加重低氧血癥和腦組織缺氧，繼而導致不可逆性中樞神經損傷和多器官功能不全[3,6]。

盡管PE具有上述多種可能的發病機制，但其具體發病機制尚不清楚。因此，除細胞水平外，從分子水平或綜合新技術手段進行研究，有可能更好地揭示PE的發病機制，為臨床治療奠定基礎。

2 臨床診斷特點

PE的臨床表現特異性不強，無明確的診斷標準，缺乏可靠的生化診斷指標，加之胰腺炎患者常見并發癥如感染、中毒、低氧血癥及電解質紊亂等均可引發一定程度的精神意識障礙，因此PE早期診斷困難，目前僅依據病史和臨床表現，且在排除其他原因所致的神經精神異常后才可診斷PE。

PE作為急性胰腺炎病程中出現的一系列異常神經精神狀態，依據癥狀不同主要可分為[6,11,13]：(1)精神神經癥狀，表現為全身衰弱、睡眠障礙、多汗、心動過速、煩躁不安、恐懼、妄想、幻覺、譫妄、定向力障礙、木僵、意識模糊、嗜睡、昏迷等精神錯亂、意識障礙和神經衰弱樣綜合征；(2)腦膜刺激征癥狀，臨床表現為彌漫性頭痛、頭暈、嘔吐、頸項強直、病理征Babinski征和Choddock征陽性等；(3)腦脊髓病綜合征樣表現，包括吞咽困難、失語、面癱、角膜反射遲鈍、水平性眼球震顫、四肢強直、反射亢進或消失、錐體束征和局灶性神經損害等。根據臨床表現不同可分為[2,10]：(1)以煩躁、幻覺、定向力障礙、狂躁、不眠等癥狀為主的興奮型；(2)以淡漠、木僵、嗜睡、昏迷等癥狀為主的抑郁型；(3)興奮型和抑郁型交替或合并出現的混合型。腦電圖檢查可表現為輕、中度廣泛性慢波，同步性θ和δ波爆發，缺乏特異性。CT檢查多數患者無特異性改變，少數患者可出現局灶性壞死或類腦炎改變。MRI可見腦室周圍和基底節區腦組織水腫、局灶性出血、脫髓鞘及部分腦白質信號異常[14-16]。腦脊液檢查缺乏特異性改變，僅可見少量淋巴細胞，蛋白正常或輕度升高，糖及氯化物正常[1,3,9]。有研究[5]顯示血清髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)有望成為PE早期診斷的特異性實驗室指標。與未發生PE的SAP患者相比，SAP伴發PE患者的血清MBP明顯增高，提示血清MBP測定可作為一種較為特異的生化指標用來判斷SAP腦損傷嚴重程度。

PE的早期診斷有益于臨床治療，但由于缺乏相關的臨床診治標準，明確診斷尚無統一意見，亟需相關的專家及醫務人員給予重視，通過大量的診療資料研究，建立明確的診斷標準。

3 臨床治療策略

PE的治療重點在于積極有效地治療原發病，大部分PE患者隨著胰腺炎病情的緩解而好轉，因此對于急性胰腺炎尤其是SAP患者，應盡快完善相關化驗檢查、明確病因，常規禁食、胃腸減壓，密切觀察生命體征，監測肝腎功能、血糖、血鈣、血氣、電解質等，給予積極的液體復蘇和營養支持，糾正水、電解質紊亂[3,6,9-11]。應用生長抑素(或其類似物)、質子泵抑制劑直接或間接抑制胰腺分泌；應用蛋白酶抑制劑(烏司他丁、加貝酯)抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、磷脂酶A等胰酶的釋放和活性，抑制磷脂酶A2活化對腦組織的損傷破壞，緩解異常的神經精神癥狀[6,9-11]；結合微生物檢測結果，合理應用抗生素；必要時，早期行連續性腎臟替代治療治療清除體內過度釋放的炎癥介質，糾正細胞因子失衡，調節免疫紊亂狀態，改善微循環；妥善處理多臟器功能不全或衰竭等全身并發癥以及假性囊腫等局部并發癥[2-3,6,9-11]。

對于PE的異常精神狀態，可應用冰帽、冬眠療法等減輕腦組織耗氧，保護腦細胞；應用胞二磷脂膽堿、肌苷、輔酶A等藥物營養神經；應用甘露醇降低顱內壓。對于精神神經癥狀嚴重異常者可給予安定、氯丙嗪等抗精神病藥物對癥處理[3,6,9]。

近年來一系列的動物實驗和臨床研究[17-20]表明：生長激素可改善腦水腫，緩解PE患者的精神神經障礙，對SAP初期的腦損傷和PE具有治療作用；低分子肝素可抑制胰酶的釋放，減少炎癥介質(TNFα)的產生，降低PE的發生率和病死率；生物制劑(抗TNFα單抗)的應用可糾正細胞因子的失衡，調節免疫紊亂狀態。但上述研究結果或者缺乏大樣本的臨床數據支持，或者處于臨床前研究階段，距離臨床應用尚有一定距離。因此還需對PE進行深入的研究探討，力爭闡明PE的病因和具體發病機制，統一診治標準，進而達到標本兼治。

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引證本文：ZHANG YG, GUO XZ. Current status of diagnosis and treatment of pancreatic encephalopathy[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 46-48. (in Chinese) 張永國， 郭曉鐘. 胰性腦病的診治現狀[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 46-48.

(本文編輯：林 姣)

Current status of diagnosis and treatment of pancreatic encephalopathy

ZHANGYongguo,GUOXiaozhong.

(DepartmentofGastroenterology,GeneralHospitalofShenyangMilitaryAreaCommand,Shenyang110016,China)

Pancreatic encephalopathy (PE) is a serious complication of pancreatitis, with difficulties in early diagnosis and poor prognosis. This article introduces the possible pathogenesis of PE involving pancreatin activation, cytokines, infection, water and electrolyte imbalance, and vitamin deficiency, summarizes the clinical manifestations and laboratory features of PE, and points out that the clinical manifestations of PE lack specificity and there are no reliable biochemical indices or diagnostic criteria. This article also elaborates on the diagnosis and treatment strategies for PE and points out that the key to PE treatment is active and effective treatment of the primary disease. Most PE patients are improved with the control of pancreatitis.

pancreatic encephalopathy; diagnosis; therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.009

2016-10-28；

2016-11-24。

張永國(1983-)，男，博士，主治醫師，主要從事消化道疾病的臨床診治和基礎研究。

郭曉鐘，電子信箱：guoxiaozhong1962@163.com。

R576

A

1001-5256(2017)01-0046-03