肝纖維化逆轉的病理評估

王冰瓊， 孫亞朦， 尤 紅， 邵 晨， 王泰齡

(1 首都醫科大學附屬北京友誼醫院 肝病中心， 國家消化系統疾病臨床醫學研究中心， 北京 100050；2 首都醫科大學附屬北京佑安醫院 病理科， 北京100069； 3 中日友好醫院 病理科， 北京100039)

專家論壇

肝纖維化逆轉的病理評估

王冰瓊1， 孫亞朦1， 尤 紅1， 邵 晨2， 王泰齡3

(1 首都醫科大學附屬北京友誼醫院 肝病中心， 國家消化系統疾病臨床醫學研究中心， 北京 100050；2 首都醫科大學附屬北京佑安醫院 病理科， 北京100069； 3 中日友好醫院 病理科， 北京100039)

肝纖維化是慢性肝臟疾病的共同病理結局，準確評估肝纖維化程度對明確疾病診斷、治療決策、監測療效及判斷預后均有重要參考價值。目前已有多項臨床研究證實，經過有效治療肝纖維化/早期肝硬化是可以逆轉的，如何正確評價肝纖維化逆轉成為臨床研究熱點。肝活組織檢查一直以來都是肝纖維化評價的金標準，因此其對纖維化逆轉評價至關重要。從半定量、定量、定性評價3個方面回顧了現有肝纖維化病理分期標準在肝纖維化逆轉中的臨床應用進展，以提出更好的病理評價體系評估肝纖維化逆轉。

肝硬化； 逆轉； 病理過程

肝纖維化是以細胞外基質過度沉積為特征表現的病理性組織修復過程，是慢性肝病的共同結局，在肝纖維化進展為肝硬化的過程中，肝細胞癌發生率和病死率會逐漸增加。因此，對肝纖維化的有效評估對判斷疾病嚴重程度、制訂治療方案、評估療效和預后具有重要意義。肝穿刺活組織檢查是肝纖維化評估的“金標準”，隨著肝纖維化及肝硬化可逆轉的提出[1-2]，肝活組織檢查評估肝纖維化逆轉也至關重要。本文旨在探討肝纖維化逆轉病理評估的研究進展，以尋求能夠更好地反映肝纖維化逆轉的病理評價體系。

1 肝纖維化逆轉的病理半定量評估

一直以來，肝纖維化的病理評估都采用半定量評分系統。目前用于肝纖維化逆轉評價的傳統半定量評分系統主要包括Knodell評分體系[3]、Scheuer評分體系[4]、Ishak評分體系[5]和Metavir評分體系[6]。既往臨床研究[7-9]中，肝纖維化逆轉的定義為治療前后肝組織學病理Ishak肝纖維化評分下降≥1分。Marcellin等[9]對服用替諾福韋治療的慢性乙型肝炎患者進行了中位時間為5年的組織學評估，以Ishak評分下降定義肝纖維化逆轉，發現在納入的348例患者中，51%的患者在治療5年后獲得了肝纖維化逆轉，基線Ishak評分≥5分的96例患者中74%獲得了肝硬化逆轉。關于丙型肝炎的臨床研究常以Metavir分期為主要依據，2012年意大利學者[10]將Metavir分期由4期降至4期以下為肝硬化逆轉標準，經過61個月的抗病毒治療，在獲得持續性病毒應答的患者中肝硬化逆轉率為61%。由此證實傳統的半定量評分體系可以在一定程度上反映肝纖維化/肝硬化逆轉。

但是既往的評分體系均為半定量，分期較為粗糙，不能敏感反映肝纖維化的變化，特別是治療前后處于同期的患者并不能很好反映肝纖維化程度的變化。為了增加對肝纖維化的細化區分，1994年Chevallier等[11]提出以纖維形成的3個主要部位與纖維間隔的數量和寬度相結合的半定量評分體系，能夠對纖維化的形態結構與分布進行精確的描述，有助于鑒別纖維化形成的細微變化，但因計分較繁瑣，未能得以有效推廣。此后，為解決肝硬化細化分期的問題，在Metavir分期的基礎上將肝硬化(S4)根據纖維間隔寬度和結節大小細化分為3個亞分期(4A、4B、4C)，即Laennec分期。臨床研究[12]發現Laennec分期與肝硬化預后具有相關性，以寬纖維間隔和小結節為特征的4C分期纖維化逆轉可能性極小[13]。2013年王泰齡教授在我國慢性肝炎分期標準基礎上細化肝纖維化分期，將S1～S5期肝纖維化根據輕、中、重度分別進行亞分期，以新的分期系統與標準的分期系統分別應用于評價藥物治療前后肝穿標本纖維化程度，發現使用標準的分期系統未發現有統計學差異，但以細化的纖維化分期標準發現治療前后纖維化分期有差異[14]。由此可以看出傳統纖維化半定量評價應用于肝纖維化逆轉仍有缺陷，細化的纖維化病理分期對肝纖維化/肝硬化逆轉評價具有一定價值，但由于過于細化的纖維化分期有增加觀察者之間差異的風險，因此可重復性和穩定性欠佳。

2 肝纖維化逆轉的定量評估

半定量評價體系的半定量特點決定其無法對肝纖維化程度進行精確評價，為了克服半定量評分系統的缺陷，故將量化的肝組織纖維化評估概念引入了肝纖維化病理評估體系。其中，最早提出的形態學測定法[15]是通過計算機輔助顯像系統對經膠原蛋白特異性染色的肝組織進行成像，圖像分析測量特殊染色區域的面積大小，并與完整組織區域的面積相比，得到纖維化膠原量的信息，常用膠原蛋白面積比例(collage proportionate area,CPA)表示。研究[16]證實CPA與肝纖維化半定量分期標準具有較好的相關性，與慢性肝病的嚴重程度相關，可以作為臨床失代償事件的預測因素[17]，因此CPA可以用于纖維化/肝硬化逆轉的評價。形態學測量方法量化評估肝纖維化逆轉是通過對比治療前后膠原含量的變化實現的。Arima等[18]收集了對干擾素存在病毒應答的患者治療前后的肝活組織檢查標本，采用形態學測量法與傳統的Metavir分期對比發現，使用計算機圖像分析量化評價肝纖維化逆轉優于傳統的分期評分系統。Goodman等[19]分別應用Ishak分期與形態學測量方法評價丙型肝炎患者治療前和治療后48周肝纖維化的改變，發現以Ishak分期為標準，68%的患者沒有發生變化、16%改善、16%惡化；而使用形態學測量方法，22%的患者肝活組織檢查病理改善、68%發生進展，認為形態學測量比組織學分期系統對于診斷肝纖維化進展更為敏感。但是形態學測量方法需要對樣本進行特殊染色，但褪色等樣本問題可能會對纖維含量測定帶來影響；同時其不能反映膠原結構信息，與病理分期相關性顯示僅能夠評估進展期或晚期纖維化[20]，對鄰近分期纖維化程度鑒別能力欠佳。

在慢性肝病的不同分期中，既有纖維組織含量又有纖維組織形態結構的改變，因此有人提出將膠原量化與結構信息相結合，共同用以評估纖維化[21]。2014年我國南方科技大學南方醫院[22]參與合作的項目將二次諧波和雙光子顯微鏡技術引入肝纖維化量化評估體系形成qFibrosis分析系統，通過動物實驗和肝活組織檢查標本驗證得出相較于CPA可以更準確模擬傳統纖維化分期評分，全定量式檢測纖維化結構和程度的精細變化，同時可減小由于樣本大小引起的采樣誤差，相較于CPA不僅對鑒別鄰近的纖維化分期具有更好的客觀性、準確性和可重復性，更提供了連續性變量為精確反映纖維化/肝硬化進展/消退的動態變化提供可能，在肝纖維化評估方面具有較好的前景[23]。北京友誼醫院肝病中心開展的多中心臨床研究對183例慢性乙型肝炎患者抗病毒治療前后配對肝穿刺活組織檢查進行初步分析發現，qFibrosis可以較為準確的評估肝纖維化逆轉，尤其是在治療前后Ishak評分無變化的患者中，qFibrosis可呈現不同的變化趨勢，提示這些患者同樣存在肝纖維化的逆轉/進展，這為qFibrosis在肝纖維化逆轉中的應用提供了較為可靠的依據，目前相關數據尚未發表。

3 肝纖維化逆轉的病理定性評估

傳統的肝纖維化半定量評分系統在制訂時并未涉及到反映肝纖維化逆轉的病理特征，雖然量化評估肝纖維化動態變化頗具臨床研究前景，但無法實現普遍應用。近年來，病理學家提出了肝纖維化逆轉的病理征象，是否可將這些逆轉的纖維化病理特點納入纖維化分期體系成為目前的研究熱點。

Wanless等[24]通過對肝硬化患者病理特征的形態學觀察提出能夠反映肝硬化逆轉的8項病理特征：(1)細的纖維間隔中斷(出現窗口)；(2)孤立的粗纖維束；(3)匯管區周圍纖細的纖維芒刺；(4)匯管區殘留；(5)肝靜脈殘留(伴肝細胞垂入)；(6)肝細胞見于分裂的間隔纖維之間；(7)小的再生結節；(8)異位的實質小靜脈。內容涉及膠原降解，血管重建和肝細胞再生。法國肝臟病理學家Bedossa[13]回顧了肝硬化形成過程中的病理特征，認為小葉結構向結節樣結構轉變只是肝硬化形態改變的一部分，因為血管再生、血管重建、肝竇毛細血管化、竇周纖維化和代謝區域消失都會造成肝臟重要的功能性改變而產生門靜脈高壓和失代償表現，并由此提出了肝硬化逆轉的3大機制：膠原降解，肝細胞再生和小葉結構重建。因此，在肝硬化逆轉的過程中應涉及到以上3方面的形態學特征。其中，膠原降解作為可觀察的直接征象可以作為肝纖維化逆轉的關鍵病理學特征。因此，通過納入肝纖維逆轉的關鍵病理學特征可進一步完善傳統病理分期體系，建立能夠反映膠原動態變化的病理標準，為慢性肝病肝纖維化的臨床治療效果及病理評估方面提供新的可能。

4 小結與展望

有效的肝纖維化動態評價對于治療方案的個體化選擇和治療效果的評估至關重要，傳統的半定量病理分期體系尚不能滿足目前對肝纖維化動態變化的評價，量化的計算機圖像顯像技術為肝纖維化逆轉的病理評估提供了可能，但仍存在應用受限的缺陷，臨床上需要結合肝纖維化動態變化的病理學特征，完善傳統的病理分期體系，形成新的病理評估體系。

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引證本文：WANG BQ, SUN YM, YOU H, et al. Pathological assessment of liver fibrosis regression[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 435-437. (in Chinese)

王冰瓊， 孫亞朦， 尤紅， 等. 肝纖維化逆轉的病理評估[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 435-437.

(本文編輯：林 姣)

Pathological assessment of liver fibrosis regression

WANGBingqiong,SUNYameng,YOUHong,etal.

(LiverResearchCenter,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

Hepatic fibrosis is the common pathological outcome of chronic hepatic diseases. An accurate assessment of fibrosis degree provides an important reference for a definite diagnosis of diseases, treatment decision-making, treatment outcome monitoring, and prognostic evaluation. At present, many clinical studies have proven that regression of hepatic fibrosis and early-stage liver cirrhosis can be achieved by effective treatment, and a correct evaluation of fibrosis regression has become a hot topic in clinical research. Liver biopsy has long been regarded as the gold standard for the assessment of hepatic fibrosis, and thus it plays an important role in the evaluation of fibrosis regression. This article reviews the clinical application of current pathological staging systems in the evaluation of fibrosis regression from the perspectives of semi-quantitative scoring system, quantitative approach, and qualitative approach, in order to propose a better pathological evaluation system for the assessment of fibrosis regression.

liver cirrhosis； reverse； pathologic processes

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.007

2016-11-03；

2016-11-03。

王冰瓊(1990-)，女，在讀博士，主要從事肝纖維化逆轉評價的相關臨床研究。

尤紅，電子信箱：youhong30@sina.com。

R575.2

A

1001-5256(2017)03-0435-03