獲得持續病毒學應答的慢性丙型肝炎患者發生肝細胞癌危險因素的研究進展

楊璐璇， 張 新

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 感染科， 哈爾濱 150000)

獲得持續病毒學應答的慢性丙型肝炎患者發生肝細胞癌危險因素的研究進展

楊璐璇， 張 新

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 感染科， 哈爾濱 150000)

目前普遍認為慢性丙型肝炎患者接受干擾素聯合利巴韋林治療方案獲得持續病毒學應答等同于治愈，但臨床上可觀察到部分患者在獲得持續病毒學應答后發生了肝細胞癌(HCC)。歸納并分析了近些年關于慢性丙型肝炎患者在獲得持續病毒學應答后發生HCC的相關研究，總結了可能與HCC發生相關的危險因素。分析表明如男性、高齡、肝硬化、糖尿病等危險因素可能與HCC發生相關，但仍有為數不少的危險因素有待進一步研究。

肝炎， 丙型， 慢性； 持續病毒學應答； 癌， 肝細胞； 綜述

據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為2.8%，感染HCV的人群約為1.85億，HCV相關肝細胞癌(HCC)的發病率在感染30年后達到1%～3%，如發生肝硬化，這一比例則會升至2%～4%[1]。相關研究認為積極的抗病毒治療可以有效清除HCV，從而延緩慢性肝炎的進展，減少肝臟相關并發癥發生，以及降低HCC的發病率[1-11]。近期一些臨床研究[1-9，12-13]發現，慢性丙型肝炎(CHC)患者在清除HCV，甚至獲得持續病毒學應答(SVR)后，其發生HCC的機會仍未完全消除，并且發生HCC的相關危險因素尚無定論。本文將從一般因素、病毒因素、治療因素、不同人群、合并疾病、生活方式這幾個方面進行綜述。

1 一般因素

1.1 性別 目前研究[7,11,14]認為男性CHC患者發生HCC的幾率較女性更大。在獲得SVR的CHC患者中，性別和HCC的發生沒有明確的關系[11]。但有研究認為在達到SVR的肝硬化人群中，性別和HCC存在一定關聯。Aleman等[14]隨訪了110例接受干擾素聯合利巴韋林治療獲得SVR的肝硬化患者，平均隨訪5.3年，對數據進行Cox回歸分析后，發現只有年齡和性別與HCC的發生有關，其中男性作為危險因素的風險比(HR)為2.09。

1.2 年齡 目前認為高齡是CHC患者發生肝硬化、肝臟相關并發癥、HCC的危險因素[7-8,14-15]，同時在臨床上也觀察到高齡患者即使獲得SVR，也仍有HCC發生[11,16-17]。Chang等[17]對871例獲得SVR的CHC患者隨訪92個月后，統計得出HCC組和非HCC組的平均年齡分別為66歲和56.6歲，經過Cox回歸分析，高齡(≥60歲)是CHC患者獲得SVR后發生HCC的獨立危險因素，HR為3.82[17]。有研究[8]認為這與高齡患者HCV感染的時間較長，肝纖維化的程度更嚴重有關。

2 病毒因素

2.1 基因型 由于不同基因型對于干擾素抗病毒應答效果不同，所以不同基因型的CHC患者預后有所不同[1,18-19]。但HCV的不同基因型與HCC的關系尚無定論。Lee等[18]研究認為，基因1b型的CHC患者發生HCC的幾率更大，通過logistic回歸模型分析后，認為基因1b型人群較非基因1b型人群較易發生HCC，HR為1.85。而Kanwal等[19]研究認為基因3型患者更易罹患HCC，在校正了種族、性別、HIV感染、飲酒、糖尿病、BMI和治療方案等因素后，基因3型同基因1型相比，肝硬化和HCC的風險要高31%(HR=1.31)和80%(HR=1.80)，在獲得SVR12的人群中，基因3型發生HCC的比例也較高。但目前關于基因型對于獲得SVR的CHC患者的具體影響鮮有研究，有待進一步探索。

2.2 病毒載量 關于病毒載量同獲得SVR后HCC關系的臨床研究較少，其具體關聯尚不明確。Watanabe等[11]認為病毒載量較低更易達到SVR，故臨床上可考慮對于病毒載量較高的基因1型患者的療程進行延長。但無論何種基因型，病毒載量較低的HCC患者在行HCC切除術后，其復發率有所下降[20]。同時有研究[21]認為在獲得SVR的肝硬化人群中，病毒載量高低與HCC發生率無關。

3 治療因素

3.1 治療方案 目前CHC患者抗病毒治療藥物主要有干擾素和直接抗病毒藥物(DAA)[1]。在DAA未上市之前，主要的治療方式為干擾素聯合利巴韋林，普遍認為只要通過上述治療方案獲得了SVR就能降低HCC的發病率[11-12,22-26]。Watanabe等[11]選取1013例CHC患者進行前瞻性分析，所有患者皆接受聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療，在該試驗中SVR組和非SVR組5年累計HCC發病率有顯著差異。Ogawa等[26]的試驗則證明了只要達到了瞬間病毒學應答，無論是肝硬化患者還是非肝硬化患者，無論后期是否發生突破或復發，其HCC的發病率都低于無應答患者。同時有研究[12]認為接受干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療的患者較單用干擾素的患者，獲得SVR的幾率更大，但其獲得SVR后發生HCC的風險有無差異尚無定論。而且CHC患者只要通過接受干擾素治療方案獲得SVR，即使發生了HCC，其米蘭標準、總生存時間都較非SVR組長，切除后的復發率及病死率都較非SVR組低[12，23]。

目前關于接受DAA治療后發生HCC的臨床研究仍較少。Kobayashi等[3]的研究認為在基因1b型的人群中，選擇接受何種治療方案對于SVR后發生HCC的幾率影響并不大。他們選取了接受DAA治療方案的77例和接受干擾素聯合利巴韋林治療方案的528例患者進行隨訪，以上患者均達到SVR，最后發現DAA組3年和5年HCC發病率分別為1.30%和3.03%，干擾素組的3年和5年HCC發病率為1.02% 和2.19%，差異無統計學意義，而且不論FIB-4評分高低，這一結論依舊成立[1]。但是關于其他基因型的研究仍較少，有待進一步研究。

3.2 治療期間相關指標 目前有研究[2,4,8-9,11,27-28]認為治療前后的血清學指標與SVR后HCC的發病率有關。Watanabe等[11]認為SVR24時ALT>40 U/ml和PLT<1×105/mm3是SVR后發生HCC的獨立危險因素，HR分別為3.94和2.75。根據最新的一項研究[8]，低齡、女性、非基因1型、病毒載量較低、較高的PLT計數和非肝硬化是達到SVR的有利因素，而治療前的ALT水平對于SVR率并無明顯影響，但在分析SVR后HCC發生幾率時，ALT異常組的HCC累計發病率顯著高于ALT正常組，同時SVR后ALT與PLT的比值持續≥0.7也是發生HCC的危險因素。但具體機制目前尚無定論。

有研究[27]證實GGT水平與SVR后HCC的發生密切相關，經Cox回歸分析，在非肝硬化人群中，SVR后GGT>75 U/ml的患者發生HCC的HR為6.44，在肝硬化人群中，GGT水平與HCC的發生率無明顯相關性。該研究同時認為高水平GGT可能提示肝細胞存在過度氧化應激，從而提示較高的HCC發病率。

AFP亦被認為與SVR后HCC的發生相關[6-8,22]，Wu等[8]隨訪1351例獲得SVR的患者，治療前后AFP持續 ≥15 ng/ml的患者，其1年和5年的肝癌發生率顯著高于其他患者，同時治療前AFP ≥15 ng/ml的患者只要在治療后AFP達到正常范圍，獲得SVR后HCC的發生率也能有所下降。有研究[6]認為AFP可以促進腫瘤細胞的生長與增殖，從而高水平AFP對HCC的發生有預測作用。

有研究[4,26]認為，獲得SVR后的Alb水平也與HCC的發生有關聯。Hedenstierna等[4]隨訪399例獲得SVR的患者7.8年，經過Cox回歸分析，Alb<35g/dl的CHC患者發生HCC的HR為6.2，該研究認為低水平的Alb提示肝纖維化嚴重程度高。

4 不同人群

4.1 非肝硬化人群 非肝硬化人群獲得SVR的比率較高，但其獲得SVR后發生HCC的機會并未完全消除[9，12，22-23]。Toyoda等[9]隨訪了522例接受干擾素治療后獲得SVR的非肝硬化患者，在平均隨訪7.2年后，發現是否是初始治療與達到SVR后HCC的發生率無關，多因素分析認為，糖尿病和達到SVR24時FIB-4指數≥2是非肝硬化人群發生肝癌的獨立危險因素，HR分別為2.08和1.73。

4.2 肝硬化人群 普遍認為肝硬化人群獲得SVR率較非肝硬化人群低，發生HCC幾率較非肝硬化人群更高，但只要獲得SVR，其HCC發生幾率也會有所降低，即使未達到SVR，只要接受了干擾素治療，HCC的發病率也會有所下降[10-11,21]。Pinzone等[21]隨訪了598例接受聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療的肝硬化患者，其中221例患者獲得SVR，平均隨訪10年后，對比了HCC組和非HCC組后發現，HCC的發生與男性、基因1型、高齡、高AFP水平相關，與初始治療時病毒載量無關。

5 合并疾病

5.1 糖尿病 大量研究[4-5,22,25,29]認為糖尿病可增加HCC的風險，并且可以和HCV共同促進肝硬化的進展。而且合并糖尿病的CHC患者發生HCC的幾率，會隨著時間的延長而增加[24]。

Hung等[30]分析了糖尿病組和非糖尿病組患者的數據，發現合并糖尿病的患者本身年齡較大，BMI較高，血清轉氨酶水平與肝纖維化評分較高，PLT計數較低，獲得SVR幾率也較低，采用Kaplan Meier和Cox分析后發現，對于接受干擾素治療獲得SVR的非肝硬化CHC患者而言，糖尿病是HCC的獨立預測因子，其HR為4.32。同時，有研究[5]認為，在獲得SVR的肝硬化人群中，糖尿病并不會增加其罹患HCC的風險。

在合并糖尿病的人群中，血糖控制情況與HCC密切相關[22,25,31]，將糖化血紅蛋白≥9%和<7%的人群進行比較，在排除其他因素影響的情況下，前者發生HCC的相對HR為1.2[25]。同時有研究[31]認為，HCV-HCC患者在接受HCC切除術后，其無瘤生存率高低與是否患糖尿病無關，但糖化血紅蛋白≥6.5%與術后腫瘤復發率相關，HR為3.551。

目前有研究[29，32-33]認為糖尿病的治療方案也與HCC相關。Kawaguchi等[33]認為接受外源性胰島素或磺脲類降糖藥治療的CHC患者的HCC發生幾率較大，在非肝硬化人群中更為顯著，經過logistic回歸分析，相對HR為 2.969和6.831。不少研究[32，34]認為二甲雙胍可以降低CHC患者發生HCC的幾率。Huang等[29]隨訪21 540例CHC患者9年，發現對于肝硬化患者而言，無論是否達到SVR ，使用二甲雙胍可以降低失代償期肝硬化及肝癌發生的幾率，HR分別為2.506和3.748。但是關于不同糖尿病治療方案是否會增加SVR人群的HCC發生率，目前尚無定論。

5.2 脂肪肝 脂肪肝被認為是關于CHC患者預后的負性預測因子，往往提示進展較為迅速的肝纖維化程度和較高的HCC風險[35-36]。Adinolfi等[36]研究認為，在接受干擾素治療的CHC患者中，尤其是基因3型的患者，脂肪肝可顯著降低其獲得SVR的幾率，增加SVR后復發的幾率。在隨訪161例CHC患者15年后發現，脂肪肝是HCC發生的獨立危險因素(HR為2.89)，并且脂肪變性的程度越高，HCC的風險越大。目前具體機制尚不清楚，同時尚無脂肪肝和SVR人群之間的研究。

5.3 代謝綜合征 目前認為，HCV感染與胰島素抵抗存在相關性，可進一步引起代謝綜合征，而代謝綜合征可以影響脂代謝，從而增加肝臟負擔，HCC發生的幾率也會增加[7,13,35]。Goossens等[35]的研究認為罹患代謝綜合征的CHC患者合并糖尿病和心血管疾病幾率較大，獲得SVR的幾率有所下降。D′Ambrosio等[13]認為在美國男性CHC患者中，BMI≥35 kg/m2者發生HCC的相對HR為4.5；BMI>30 kg/m2是CHC患者發生HCC的獨立危險因素，HR為4.13，在獲得了SVR的人群中，HR為1.36。

5.4 合并HBV感染 目前研究認為HBV/HCV合并感染者比單一HCV感染者罹患HCC的幾率更大[16,28,37-39]。Hung等[39]通過隨訪135例HBV/HCV合并感染者和1470例HCV感染者后，認為重疊感染者與單一HCV感染者相比，HCC的發生幾率更大，HR為1.864，同時認為高齡和未獲得HCV-SVR是重疊感染者發生HCC的獨立危險因素，HR分別為1.175和7.874，并且認為在獲得HCV-SVR的重疊感染者中，HBV DNA載量<2000 IU/ml的患者發生HCC的幾率要小于HBV DNA載量>2000 IU/ml的患者。

5.5 合并HIV感染 目前關于合并HIV感染的CHC患者在獲得SVR后HCC發病率的研究不多。Merchante等[40]認為HIV/HCV合并感染者在獲得SVR后仍有發生的HCC可能性，而且往往獲得SVR后較長時間(>5年)后發生HCC，這一點在基因3型的CHC患者中更為明顯，其具體機制尚不明確。

6 生活方式

6.1 飲酒 普遍認為，濫用酒精可以增加肝硬化發生風險，但與HCC的相關性仍有爭議[16,38]。有研究[38]認為無論病毒載量是多少，濫用酒精可以增加HCV抗體陽性者肝硬化發生率。Elkrief等[16]人認為濫用酒精是肝硬化的獨立危險因素，但對HCC的發病率并無顯著影響。Hedenstierna等[4]認為酒精對于獲得SVR的CHC患者預后的影響是不確定的。

6.2 吸煙 Younossi等[15]在多因素分析后認為，吸煙是CHC患者發生HCC的獨立危險因素，吸煙者和不吸煙者發生HCC的比率分別為76.2% 和29.8%。D′Ambrosio等[13]認為吸煙是否會引起HCC尚無定論，但吸煙史超過一年可以在HCV抗體陽性的患者中起負性作用，發生HCC的相對HR為1.89，但對SVR人群的影響尚無定論。

7 總結與討論

綜上所述，CHC患者在獲得SVR后發生HCC的幾率能夠降低，但不能夠完全消除。目前的研究大多證實男性，高齡，SVR前后的ALT、GGT、PLT、Alb、AFP水平，肝硬化，合并HBV感染、糖尿病、脂肪肝、代謝綜合征等均會增加SVR人群發生HCC的幾率，至于基因型、飲酒、吸煙、合并HIV感染、治療方案等因素和HCC的關系尚無定論。

目前關于CHC患者獲得SVR后發生HCC的研究很多，普遍認為在獲得SVR后仍需定期復查，但這一結論仍有欠缺之處。首先，關于不同人群復查的具體時間和項目，并沒有明確提出指導意見；其次，仍有部分危險因素對SVR人群的HCC發生率的影響尚無統一說法；最后，相關危險因素對HCC發病率有所影響的發生機制，并沒有系統研究。這有待進一步完善。

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引證本文：YANG LX, ZHANG X. Research advances in risk factors for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients with sustained virologic response[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 543-547. (in Chinese)

楊璐璇, 張新. 獲得持續病毒學應答的慢性丙型肝炎患者發生肝細胞癌危險因素的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 543-547.

(本文編輯：王 瑩)

Research advances in risk factors for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients with sustained virologic response

YANGLuxuan,ZHANGXin.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150000,China)

Nowadays it is generally believed that chronic hepatitis C patients who are treated with interferon combined with ribavirin and achieve sustained virologic response are considered cured, but in clinical practice, some patients develop hepatocellular carcinoma (HCC) after achieving sustained virologic response. This article summarizes and analyzes the studies on chronic hepatitis C patients who developed HCC after achieving sustained virologic response and identifies the risk factors for the development of HCC. It has been proved that some of the risk factors, such as male sex, age, liver cirrhosis, and diabetes, may be related to the development of HCC, but a lot of risk factors still await for further investigation.

hepatitis C, chronic; sustained virologic response; carcinoma, hepatocellular; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.033

2016-10-17；

2016-10-25。

楊璐璇(1990-)，女，主要從事病毒性肝炎方面的研究。

張新，電子信箱：zx_hyd@163.com。

R512.63; R735.7

A

1001-5256(2017)03-0543-05