GGT與PLT比值指數對慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷價值

董菁菁， 郭宏華

(吉林大學中日聯誼醫院 消化內科， 長春 130033 )

GGT與PLT比值指數對慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷價值

董菁菁， 郭宏華

(吉林大學中日聯誼醫院 消化內科， 長春 130033 )

早期、準確地診斷肝纖維化并給予抗病毒治療是改善慢性乙型肝炎預后的關鍵。肝活組織檢查及瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化難以在臨床普遍使用，因而血清學診斷模型成為近年的研究熱點。介紹了一種新的肝纖維化血清學診斷模型GGT與PLT比值指數(GPR)，其對慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷價值較高，但GPR在不同人群、不同地區診斷的準確性存在差異。GPR也是慢性乙型肝炎相關肝細胞癌預后的良好預測指標。認為GPR用于慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷有良好前景，但因GPR臨床研究數據較少，故在我國推廣應用尚需進一步的研究證實。

肝炎, 乙型, 慢性; 肝硬化; γ-谷氨酰轉移酶; 血小板; 綜述

HBV感染是一個全球公共衛生問題，世界范圍內有20億人感染過HBV[1]。我國是HBV感染高發國家，自乙型肝炎疫苗接種以來，我國HBV感染得到了有效控制，新患病例明顯減少，但仍有約2000萬慢性乙型肝炎(CHB)患者。當肝臟受到病毒的持續損傷時，細胞外基質(ECM)在血竇內沉積，導致肝實質逐漸被疤痕組織所替代，形成纖維化。肝纖維化早期一般是無癥狀的，一旦發展為肝硬化將出現一系列臨床表現，晚期將出現嚴重并發癥并有極高的病死率。肝硬化又是肝癌最重要的危險因素[2]。

CHB的治療目的是抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩病情進展、減少并發癥的發生，改善預后[3]。當HBV DNA明顯升高但ALT≤2倍正常值上限(ULN)時，通常認為肝臟組織學變化輕微而不需要抗病毒治療。但研究表明，ALT≤2×ULN時仍有22.5%～68.3%CHB患者有明顯的纖維化[4]。肝纖維化與CHB的預后密切相關[5-7]。因此，當CHB患者持續HBV DNA陽性且達不到上述治療標準時，了解纖維化程度并給予有效預防、干預或治療，對預后具有重要意義[8]。肝活組織檢查一直是診斷肝纖維化的“金標準”，但在臨床應用中存在局限性，故無創性診斷方法成為近年研究熱點。血清學標志物可反映整個肝臟的狀態，具有檢查方便、容易計算、可重復等優點，適于在基層醫院推廣使用及肝纖維化的臨床動態監測。GGT與血小板比值指數(γ-glutamyl transpeptidase-to-platelet ratio，GPR)基于GGT、PLT的肝纖維化血清學診斷模型，臨床研究[9]表明其對肝纖維化的診斷敏感性及特異性均高于單獨使用GGT或PLT。并有研究[8-9]證明GPR診斷CHB患者肝纖維化的準確性優于AST與PLT比值指數(AST/PLT ratio index，APRI)與FIB-4。

1 GPR與CHB肝纖維化的關系

GGT是一種主要存在于肝細胞和膽囊上皮細胞中的微粒體酶，肝細胞中的主要抗氧化分子谷胱甘肽的細胞外代謝主要是由其控制[10]。因而，血清中GGT的升高是肝細胞損傷一個敏感指標。近期研究[11-12]發現，GGT是肝纖維化的良好預測標記。慢性肝炎肝纖維化血清學標志物的多因素分析顯示，GGT對肝纖維化的預測作用比AST、ALT更有意義。GGT對不同病因所致慢性肝炎的預測作用又存在一定的區別，在慢性丙型肝炎患者中，高水平的GGT僅提示存在肝纖維化，與纖維化的程度、肝組織炎癥活動指數間無明顯相關性；在CHB患者中卻有明顯的相關性，GGT水平與肝纖維化的程度呈正相關。Eminler等[11]研究認為高水平GGT是CHB患者發生肝纖維化的一個判斷指標。我國的一項10年臨床回顧性研究[13]發現，GGT與PLT是CHB患者發生肝硬化的獨立危險因素。因此，Lemoine等[9]于2015年6月確定了一個新的血清纖維化診斷模型即GPR[GPR=(GGT/ULN)×100/PLT(109/L)],用于預測CHB顯著肝纖維化或肝硬化。結果表明，GPR與纖維化分期呈明顯正相關，相關系數高于單獨使用GGT或PTL(r=0.53,P<0.000 1)。

2 肝纖維化的診斷方法

目前診斷肝纖維化的主要方法包括侵入性及非侵入性，侵入性的方法即指肝穿刺活組織檢查，非侵入性的檢查包括彈性成像技術及血清學標志物。臨床診斷肝纖維化和肝硬化的金標準仍是肝組織病理檢查。肝纖維化病理分級有多個評分標準，最新的指南[3]推薦METAVIR評分系統，將纖維化分F0～F4，共5期，≥F2為明顯肝纖維化，≥F3為進展期肝纖維化，F4為早期肝硬化。然而,其在臨床運用時存在許多局限性：首先，肝活組織檢查是一種侵入性的檢查，在穿刺過程中存在一定的并發癥，患者依從性較差；其次，許多因素可影響肝活組織檢查對肝纖維化分期的準確性，標本的長度、取樣的部位甚至慢性肝病的不同病因都可能影響檢查結果；此外，不同的病理專家因主觀因素及技術因素也可能影響肝纖維化結果的判定。因此，非侵入性的檢查手段成為近期研究的熱點，大量研究[14-16]證實了有效的非侵入性檢查手段是慢性肝炎肝纖維化的重要診斷方法。彈性成像技術是用不同的方法測定肝臟硬度，包括瞬時彈性成像技術、聲輻射力成像及磁共振彈性成像技術、超聲波橫波成像等。其中瞬時彈性成像技術被指南推薦為肝纖維化的診斷方法之一，有文獻[17]報道其對顯著纖維化診斷的敏感性和特異性約為70%～80%，對肝硬化的診斷敏感性和特異性高達90%。但是其準確性受肥胖、腹水、膽紅素水平、肝臟炎癥壞死等因素的影響，目前尚缺乏標準化的纖維化各階段的診斷標準且對人員技術的要求較高。而血清學標志物具有檢查方便、容易計算、重復性好等優點，成為近年來的研究熱點。研究者將血清學標志物(包括直接標志物及間接標志物)組合成血清學診斷模型以提高對纖維化診斷的準確性，但這些模型診斷肝纖維化的準確性卻存在很大差異，甚至可得出相反的結果[18]。其中APRI、FIB-4指數被指南推薦可替代肝活組織檢查用于診斷肝纖維化，其計算公式分別為：APRI=(AST/ULN)×100/PLT(109/L)，FIB-4指數=(年齡×AST)÷(PLT×ALT的平方根)。但相關文獻[19]證明，二者預測CHB肝纖維化、肝硬化的敏感性及特異性均較低，缺乏足夠的肝纖維化診斷準確性。因此，迫切需要尋找新的、準確性更高的無創性檢測手段用于評估肝纖維化從而指導臨床治療。研究[9]證明，在CHB患者GPR診斷的準確性優于APRI及FIB-4。診斷纖維化的目的在于及早給予有效抗病毒治療改善預后，而伴ALT明顯升高的免疫清除期患者不論其是否有纖維化均為抗病毒治療的明確指標，因免疫耐受期患者也可能出現纖維化，而此時患者ALT、AST往往正常或輕度升高，因此，理論上GPR相對于APRI及FIB-4對免疫耐受期患者的診斷價值更高。

3 GPR的研究現狀與臨床價值

為明確GPR對CHB患者肝纖維化的診斷價值，Lemoine等[9]同時在多國進行多中心研究，以肝活組織檢查作為參照，比較GPR與APRI、FIB-4對CHB患者顯著纖維化、肝硬化的診斷準確性，結果顯示在西非的塞內加爾及岡比亞，GPR明顯優于APRI、FIB-4，但在法國卻與APRI、FIB-4無明顯差異。研究還發現，在西非國家GPR診斷顯著肝纖維化及肝硬化的準確性與瞬時彈性成像相近，提示在這些國家GPR或可替代肝活組織檢查及瞬時彈性成像用于診斷肝纖維化[15]。以上研究表明，在歐洲及非洲部分國家，GPR對CHB患者肝纖維化及肝硬化的診斷具有重要價值，但診斷的準確性卻存在地區差異。分析其原因可能與不同地區HBV基因型的差異及HBeAg陽性率、HBV DNA水平不同等因素有關，而以上因素與HBV感染者的預后及對抗病毒藥物的敏感性存在很大差異。我國是HBV高感染國家，與非洲及歐洲不同，我國HBV感染者以基因B型及C型為主，且大多數患者是HBeAg陽性(57.5%)和高HBV DNA水平(平均5.4 log10拷貝/ml)[20]。因此明確GPR對我國CHB患者是否具有相同的診斷價值具有重要意義。我國上海一項包括1521例CHB患者的大樣本回顧性研究[8]顯示，GPR預測顯著纖維化受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積(AUC)=0.66[95%可信區間(95%CI): 0.60～0.72]，高于APRI(AUC=0.58，95%CI: 0.52～0.64，P=0.002)和FIB-4(AUC=0.54,95%CI: 0.47～0.60，P<0.001)。預測嚴重纖維化，GPR(AUC=0.71，95%CI: 0.63～0.80)也高于APRI(AUC=0.65，95%CI:0.56～0.73，P=0.003)和FIB-4(AUC=0.67,95%CI: 0.58～ 0.75，P=0.001)。預測肝硬化,GPR(AUC=0.73，95%CI: 0.56～0.88)高于APRI(AUC=0.69，95%CI: 0.54～0.83，P=0.041)和FIB-4(AUC=0.69，95%CI: 0.55～0.82，P=0.012)。結果表明，在我國GPR預測肝纖維化及肝硬化同樣優于APRI、FIB-4。GPR的優越性不僅表現在敏感性和特異性高，其表達水平還與纖維化的程度呈正相關，即GPR的值越高提示肝纖維化的程度越重。血清學指標與CHB患者纖維化程度相關性研究顯示[9]，GPR、APRI與肝纖維化程度呈正相關，而FIB-4與其無明顯相關性。因此，可根據GPR的數值初步推測肝纖維化的程度。但由于入組觀察者受病因、疾病進展程度，以及試驗設計合理性等因素的影響，目前國內外對于GPR診斷不同階段纖維化臨界值的劃定尚無統一標準。

雖然以上研究證明GPR對CHB肝纖維化的診斷具有重要價值，但仍有一定的局限性，其研究對象均為單純的HBV感染，且排除了可影響GGT、PLT結果的其他疾病或狀態，如妊娠、脂肪性肝炎、酒精性肝炎、HIV感染、血液系統疾病等，但是臨床上患者的情況往往相對復雜，因此研究很難代表普通人群，需進一步研究驗證以便在臨床推廣應用。法國的Boyd等[21]在CHB合并HIV感染者中進行相關研究，結果顯示GPR同樣可用于診斷CHB合并HIV感染者的顯著纖維化及肝硬化。但是Stockdale等[22]報道,在西非GPR與CHB合并HIV感染者的肝纖維化程度無明顯相關性，不推薦GPR在西非用于預測CHB合并HIV感染者的肝纖維化及肝硬化。以上兩個研究得到相反的結論，其原因可能是兩個研究使用不同的參考標準，Boyd等使用肝活組織檢查作為參考標準,而Stockdale等只用瞬時彈性成像作為標準。此外，HIV感染者可出現不明原因的骨髓衰竭、貧血、白細胞及血小板減少，而治療艾滋病所使用的非核苷逆轉錄酶抑制劑具有較明顯的肝臟毒性，可造成包括GGT在內的轉氨酶升高，而GGT及PLT的改變將直接導致GPR的值出現偏差[21]。故GPR用于CHB合并HIV感染者肝纖維化的診斷尚需進一步臨床研究證實。

肝纖維化是慢性肝炎進展至肝硬化的必經階段，而肝硬化繼續發展將可能出現肝細胞癌(HCC)，有文獻[23]報道80%的HBV相關HCC由肝硬化發展而來。目前認為，有效的HCC手術后復發，可能不是原發病灶轉移，而是在肝硬化病變基礎上新發的腫瘤。因此，肝硬化大大增加了HCC術后復發的幾率，同時也是肝癌的重要預后因素。在我國CHB是HCC最主要的基礎病因，HCC患者HBV的檢出率高達90%。大量研究[24-25]表明GGT、PLT是HBV感染相關HCC的獨立危險因素，也是其預后的獨立預測指標[22，26]。HCC預后多因素分析顯示，GPR可用于HBV感染相關HCC預后的預測，且優于單獨使用GGT或PLT[27]。Pang等[13]使用ROC曲線預測GPR對HBV相關HCC患者手術后的總體預后，結果顯示 GPR≥0.84是HCC切除術后預后不良的危險因素。當GPR<0.84時患者的總體生存率明顯高于GPR≥0.84(5年存活率58.6% vs 38.5%，P<0.001)。GPR<0.84與≥0.84時患者的無病生存期也有明顯差別(5年復發率42.8% vs 22.8%，P<0.001)。相對于腫瘤大小、是否存在轉移、門靜脈是否有侵犯等預測因素，GPR是獨立于腫瘤特征的預后預測因素之一[27]，可補充或代替AFP對HCC的診斷和預后預測，尤其是當AFP值較低時。

4 問題及展望

GPR作為肝纖維化血清學診斷模型，具有良好的臨床使用前景。但目前對GPR的基礎研究尚不夠深入，在我國推廣應用仍存在以下問題：(1)GPR為新發現的診斷模型，臨床研究較少，研究對象不能代表普通的患者群體。(2)GPR同樣存在血清學診斷模型的缺點。首先，GPR反映的是基質在血清中的變化，而非沉積在肝臟中基質的降解；其次，GPR缺乏肝臟特異性，其他疾病也可在血清中檢測出這些指標；此外，血清生化指標反映整個機體的清除過程，其異常可能來自多方面原因而不僅僅是肝竇狀隙內皮細胞受損。因此，臨床使用時最好聯合其他診斷方法，如聯合使用瞬時彈性成像技術以提高臨床診斷準確率[28]。(3)目前對GPR臨床價值的研究主要集中在對慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷，最新的研究顯示其對乙型肝炎相關HCC的預后同樣有預測作用，而GPR是否具有其他的臨床價值還有待進一步的研究發現。

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引證本文: DONG JJ, GUO HH. Association between γ-glutamyl transpeptidase-to-platelet ratio and hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 548-552. (in Chinese)

董菁菁， 郭宏華. GGT與PLT比值指數對慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 548-552.

(本文編輯：王 瑩)

Association between γ-glutamyl transpeptidase-to-platelet ratio and hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B

DONGJingjing,GUOHonghua.

(DepartmentofGastroenterology,China-JapanUnionHospitalofJilinUniversity,Changchun130033,China)

Early and accurate diagnosis of hepatic fibrosis and application of antiviral therapy are the key to improving the prognosis of patients with chronic hepatitis B (CHB). Liver biopsy and transient elastography cannot be widely used for the diagnosis of hepatic fibrosis in clinical practice, and therefore, the serological diagnostic model has become a hot research topic in recent years. This article introduces a new serological diagnostic model, γ-glutamyl transpeptidase-to-platelet ratio (GPR), which has a high value in the diagnosis of hepatic fibrosis in CHB patients; however, the accuracy of GPR varies between different populations and different areas. GPR is also an excellent predictor for the prognosis of hepatitis B-associated liver cancer. It is pointed out that GPR has a promising future in the diagnosis of hepatic fibrosis in CHB patients, but due to a lack of clinical research data on GPR, further studies are needed to support its application in China.

hepatitis B, chronic； liver cirrhosis; gamma-glutamyltransferase; blood platelets; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.034

2016-09-14；

2016-11-25。

吉林省科技項目資助(20140311092YY)

董菁菁(1986-)，女，主治醫師，主要從事肝臟疾病的發病機制及臨床診治研究。

郭宏華，電子信箱：soyguo@163.com。

R575.2； R512.62

A

1001-5256(2017)03-0548-05