先天性肝纖維化的發病機制及診治現狀

馮茂森, 馬文斌, 湯善宏, 吳曉玲, 秦建平, 曾維政

(1 西南醫科大學, 四川 瀘州 646000; 2 陸軍第十三集團軍77110部隊衛生隊，四川 德陽 618000； 3 成都軍區總醫院 消化內科, 成都 610083)

先天性肝纖維化的發病機制及診治現狀

馮茂森1, 馬文斌2, 湯善宏3, 吳曉玲3, 秦建平3, 曾維政3

(1 西南醫科大學, 四川 瀘州 646000; 2 陸軍第十三集團軍77110部隊衛生隊，四川 德陽 618000； 3 成都軍區總醫院 消化內科, 成都 610083)

先天性肝纖維化(CHF)為一種多發生于兒童的罕見疾病，可能因先天性基因缺陷相關的膽管板發育異常引起，其發病機制迄今尚不十分清楚，目前研究報道顯示多囊腎/多囊肝病變1基因(PKHD1)突變為其重要原因之一。主要臨床表現為門靜脈高壓和復發性膽管炎，常合并腎臟疾病，治療原則主要是控制門靜脈高壓及相關并發癥，延緩疾病進展，及時治療預后相對較好，而針對膽管板發育異常尚無特效治療方法。綜述了近年來國內外報道的CHF發病機制和治療現狀，為CHF診治提供參考。

肝硬化； 診斷； 治療； 綜述

先天性肝纖維化(congenital hepatic fibrosis，CHF)是1961年由Kerr等[1]首先命名的一種常染色體隱形遺傳性疾病，是一種罕見的、與膽管板畸形相關的肝內膽管遺傳發育障礙疾病[2]。臨床主要表現為門靜脈高壓及相關并發癥和復發性的膽管炎，而肝細胞功能正常或輕度異常，常合并腎臟疾病，無特異性臨床表現，因此會導致誤診或漏診。CHF為罕見疾病，許多臨床工作者對其認知不足，有文獻[3]報道44例CHF患者，其誤診率達93．6%，說明臨床醫生缺乏CHF的診斷意識。本文將從流行病學、發病機制、臨床特征和分型、診斷、治療、預后幾大方面進行綜述，為該類患者診治提供理論依據及經驗借鑒。

1 流行病學

CHF發病無性別差異和地域差別，呈散發性或有明確家族史。其發病率極低，有文獻[4]報道大約在1/20 000～1/40 000。近親結婚可導致子女的發病率增加，Farahmand等[5]報道無CHF家族史的表兄妹婚后生育的3個孩子都被證實患有CHF。CHF誘發因素始于胚胎期，但疾病進展程度因人而異，臨床癥狀出現階段不一，從童年至50歲或60歲均可出現初始的臨床癥狀，有研究[6-8]表明臨床癥狀初始出現年齡一般與門靜脈高壓進展程度及是否合并腎臟病變有關，其中以兒童期確診多見。吳欣等[9]報道的75例CHF患者中男44例，女31例，年齡2～55歲，多數患者是在兒童時期出現臨床癥狀并確診，僅有3例患者有CHF家族史，雖然在成年期確診的病例較少，但當臨床上遇到不明原因的肝硬化患者時，應考慮可能是由CHF所致。對于CHF病例的報道，尤以美國和日本為多，國內亦有相關報道，提示該類疾病呈世界性散發，沒有明顯的地域差別。

2 發病機制

CHF是一種由多囊腎/多囊肝病變1基因(polycystic kidney and hepatic disease 1 gene,PKHD1)突變造成的遺傳性相關膽管病變，目前已報道超過300種PKHD1基因突變位點及組合，基因突變檢測率在42%～87%。該基因定位于人染色體6p21，最長開放閱讀框架約12.2 kb，由66個外顯子組成，研究[10-14]證實基因編碼4074個氨基酸組成的蛋白fibrocystin/polyductin (FPC)，此蛋白在肝臟中位于膽管上皮的初級纖毛，是一個大的受體樣蛋白，其結構包括大部分位于細胞膜外的胞外段，跨膜段及一個相對較短的胞質尾區[12]，主要生理功能為調節膽管上皮分泌膽汁的能力，還可通過促進細胞分化相關蛋白的表達,參與膽管分化成熟的過程[15]。PKHD1基因突變會導致膽管細胞的FPC蛋白功能缺陷，使膽管板發育畸形，引起未發育成熟的膽管出現進行性、破壞性、非特異性炎性壞死過程，而此過程會募集巨噬細胞，促使炎性壞死向修復過程轉換，膠原纖維過度沉積，門靜脈周圍逐漸纖維化，壓迫門靜脈及其分支，進而發展至出現相關臨床癥狀。因此，該疾病進展為門靜脈高壓主要由膽管破壞致膽汁淤積及局部門靜脈壓迫2種重要原因組成。

2.1 肝內膽管發育過程 肝內膽管起源于門靜脈周圍間質的雙向潛能肝母細胞，肝母細胞分化形成導管板，導管板再被重塑形成成熟的膽管[16]。導管板是一層圍繞門靜脈分支的圓柱狀細胞，是肝內膽管的胚胎前體形式，小葉間膽管和小葉內膽管均由膽管板發育而來[17]。在妊娠期的第8周左右，在門靜脈周圍的原始肝母細胞像袖套一樣包繞門靜脈形成肝內膽管的胚胎前體，被稱之為導管板；第12周左右，膽管板逐漸開始再塑形過程，膽管上皮細胞與門靜脈間質組織正常的相互作用是誘導小膽管再塑形的關鍵點；第20周左右，肝內膽管完全成熟[16]。由于成熟受限和缺乏妊娠期12周左右的重塑過程，使過多的不成熟胚胎期的膽管持續堆積，這種異常就是膽管板畸形，這種不成熟的膽管系統就會刺激門靜脈周圍纖維組織的形成，進而導致與臨床相關的癥狀，如復發性膽管炎和門靜脈高壓相關并發癥[16]。

2.2 膽管板畸形相關機制 CHF的根本病變為膽管板畸形，其發病機理尚未完全闡明，有研究[18]表明膽管板的基膜中層黏連蛋白和Ⅳ型膠原纖維降解會使膽管板畸形，這種降解與膽管上皮細胞中組織型纖溶酶原激活物(tissue type plasminogen activator,t-PA)和纖溶酶原增加有關，因為t-PA的增加促進纖溶酶產生，可對基膜中層黏連蛋白和Ⅳ型膠原纖維進行降解，從而致使膽管板發育畸形。目前，有關t-PA增加的機制并未闡明，功能缺陷的FPC對t-PA增加過程是否存在影響也尚未可知，仍需更深層次的研究。隨后有研究[19]表明β-連環蛋白相關膽道細胞移動對膽管板畸形發展過程有影響，在FPC缺陷膽管細胞中，環磷酸腺苷激活Rac-1且使β-連環蛋白的pSer-675位點磷酸化，在活化的Rac-1作用下，pSer-675-β-連環蛋白發生核轉位，作為轉錄因子激活或抑制其下游調控基因轉錄，使E-鈣黏糖蛋白表達下調而致膽管細胞間的黏附力降低，因此膽管細胞的運動性增加。這種FPC功能缺陷膽管細胞的集體移動可能是導致CHF膽管板畸形發生機制的關鍵變化。以上2種生物學效應是否存在內在聯系，尚需進一步深入機理研究，但2種結果均證實CHF發病的核心為膽管發育不全，即膽管板畸形。目前尚無針對這些靶點的預警及治療的相關研究報道。

2.3 膽管板畸形致纖維化機理 隨著病程的演變，膽管板畸形引發的炎性壞死過程促進大量的膠原沉積，逐漸使門靜脈周圍纖維化，CHF進展過程在小鼠模型中得到證實分為兩個階段。早期階段，骨髓來源的巨噬細胞被FPC缺陷的膽管上皮細胞分泌的炎癥趨化因子所募集,使經典M1型巨噬細胞活化并分泌TNFα，促使膽管上皮細胞的αvβ6整聯蛋白表達，進而激活膽管上皮附近潛在TGFβ1。由于肌纖維母細胞稀少而缺乏膠原沉積，該階段纖維化的程度較低。隨著疾病進展至晚期階段，因M2型巨噬細胞、TGFβ1生成和門靜脈周圍肌纖維母細胞增多使膠原加速沉積，纖維化的程度也隨之加重，因此，在CHF中，遺傳決定的上皮細胞平衡功能障礙會導致炎癥趨化因子的分泌，進而募集巨噬細胞來啟動一個從炎癥向修復轉換的促纖維化組織反應[20]。這一研究結果提供一種新的模型來闡明CHF中纖維化的形成機制，也可能為CHF的治療提供一個新的切入點。

3 臨床特征和分型

根據其臨床表現，CHF可分為門靜脈高壓型CHF、膽管炎型CHF、門靜脈高壓與膽管炎混合型CHF和隱匿型CHF[21]。門靜脈高壓型CHF主要表現為上消化道出血、腹水、脾大和脾功能亢進、門脾靜脈擴張、側支循環開放，尤其食管胃底靜脈側支循環開放所致的破裂出血會有致命風險[22-23]。膽管炎性CHF有膽汁淤積的表現，混合型CHF兼有門靜脈高壓和膽管炎兩型共同特征，而隱匿性CHF無門靜脈高壓和膽管炎等相關臨床表現，需經肝穿刺病理活組織檢查才能得到診斷。隨著近年來診斷水平的提高，國內也有相關文獻[9]報道，75例患者中門靜脈高壓型38例、膽管炎型4例、混合型30例、隱匿型3例，表明我國以門靜脈高壓型為主要類型，與國外報道的類型一致。其中門靜高壓型因脾大及脾功能亢進致患者WBC、Hb、PLT下降；膽管炎型和混合型因存在膽汁淤積，ALP和GGT明顯升高，但所有類型前白蛋白、 血清Alb和膽堿酯酶均處于正常范圍內，這一現象提示CHF雖有相關生化指標的輕度異常，但肝臟的合成功能和儲備功能正常，這一特點可區分CHF與其他肝損傷相關肝硬化。另一項對111例成人組和兒童組CHF患者的研究[24]報道中，兒童期確診為CHF患者肝脾腫大更明顯，腎囊腫和肝囊腫相對少見；而成年期確診時肝脾腫大相對較輕，但肝腎囊腫更多見。這一研究也同樣表明發病年齡一般與門靜脈高壓進展程度及是否合并腎臟病變有關。

CHF最常伴發常染色體隱性遺傳性多囊腎病(autosomal recessive polycystic kidney disease, ARPKD)和Caroli病，其都是由于PKHD1基因突變所致的初級纖毛上蛋白FPC功能缺陷所致疾病，均屬于纖毛功能缺陷類疾病[25]。國外文獻[17]報道CHF伴隨綜合征包括：朱伯特綜合征、眼-腎綜合征、眼-腦-肝-腎綜合征、耳蝸前庭綜合征、腦-眼-肝-腎綜合征、梅克爾綜合征、巴爾得-別德爾綜合征、肥胖-視網膜變性-糖尿病綜合征、腎消耗病和Mohr-Majewski綜合征等，這些綜合征常涉及其他器官系統，最主要的包括腎臟和中樞神經系統。國內文獻報道的CHF患者多合并Caroli病和ARPKD，尚未見上述其他相關綜合征的報道，因此，是否由于對CHF認知度的不足導致這一差異產生仍需在今后的臨床工作中深入探討。國外也有罕見病例報道[26]，CHF導致了肝細胞癌的發生，但這一發現并不能準確說明兩者具有相關性，需要更多的研究來證實這一點。

4 診斷

CHF是一種累及多器官系統的疾病，臨床上常被漏診或誤診，因此多種檢查方法被用以協助或確診CHF。常用的影像學檢查方法包括超聲、CT、MRI，幾乎都可以觀察到膽管的擴張和連續或非連續的膽管囊狀結構及門靜脈周圍的纖維化[27]，超聲檢查因其無放射性和檢測膽管及肝實質異常的能力而作為首選，能觀察到CHF患者肝臟特征性形態學改變，包括左內葉體積正常或增大、左外葉與尾葉增生和右葉萎縮[28]，合并Caroli病的CHF，可檢測到其擴張的肝內膽管和膽管內的結石。合并ARPKD的患者，可高效的評價腎實質、回聲異常情況、腎臟體積、皮質厚度以及對腎囊腫的描述。螺旋CT的出現及多功能的圖像后處理重建技術，對診斷CHF也有一定的價值，不但能夠清楚描述肝臟總體形態學和脈管系統以及對肝臟體積的精確測定，而且可快速檢測到其合并的腎臟疾病以及膽管樹的任何變化。MRI的多參數、多方位及多種成像技術也可成為診斷CHF的常用檢查方式，尤其是其無放射性而被更多的人所采用。磁共振胰膽管成像對與CHF相關的膽管和腎臟異常更敏感，除了對膽管系統進行全面徹底的檢測發現CHF特征性的膽管畸形外，還可以觀察到如Caroli病、膽道囊腫和膽總管囊腫等伴發疾病，更重要的是可檢測到一些被超聲所遺漏的病變[29]。頭部的MRI對于明確是否合并有腦-眼-肝-腎綜合征、朱伯特綜合征和眼-腦-肝-腎綜合征等特征性的小腦畸形也是必不可少的[17]。

活組織病理檢查是診斷CHF的金標準，診斷不明或誤診的患者，一般都缺少活組織病理檢查證據的支持。因此，凡遇有不明原因肝脾增大、貧血、上消化道出血及門靜脈高壓而肝功能正常或輕度異常的患者，都應考慮到CHF的可能，排除禁忌證后盡快行病理活組織檢查。其特征性病理特點[30]為：(1)在肝小葉保持完整無損的狀況下匯管區極度纖維化，中央靜脈仍位于肝小葉的中央，即肝小葉微循環保持不變，這是與肝硬化假小葉的重要區別；(2)纖維間隔內可見膽管板發育畸形，這是先天性肝纖維化特有的形態；(3)肝細胞板排列大致正常，一般無肝細胞結節性再生，無典型的假小葉結構，可伴有肝內膽管發育畸形或海綿狀擴張。

除上述常規應用于CHF診斷的檢查方法外，目前還可通過連鎖基因分析和直接檢測PKHD1基因的突變來診斷CHF，但由于其基因的復雜性，DNA分析并不作為常規檢測方法，只在疑難病例診斷或者產前診斷時采用[31]。國外也有文獻[32]報道利用腹腔鏡取材進行病理活組織檢查時，發現了肝臟表面白色的紋理之間存在黑綠色的斑點，符合膽管錯構瘤的征象，可能是CHF的一種特殊征象，由此可知腹腔鏡檢查也可作為一種特殊檢查來協助診斷CHF。因此，對于CHF患者診斷方法選擇，應參考多方面因素綜合確定合適的檢查方法，盡可能達到最高檢出率，以免延誤病情。

5 治療

針對CHF患者，目前尚無特效的治療方法來逆轉或停止CHF的纖維化進程，臨床上主要處理CHF所帶來的并發癥。對于門靜脈高壓并發的食管胃底靜脈曲張破裂出血及存在出血傾向的患者，可采用藥物止血或內鏡治療，內鏡治療包括內鏡下套扎或注射硬化劑，且內鏡下治療效果好，不易反復出血；李楠等[33]報道7例CHF致上消化道曲張靜脈破裂出血患者， 5例行脾切除術或(和)斷流術后再次破裂出血，經2～8次內鏡下治療后，均未再出血。經頸靜脈肝內門體分流術也能用于治療因CHF門靜脈高壓所引起的急性出血和預防復發出血，適用于不能耐受硬化劑治療或治療無效和等待肝移植的患者。然而，經過嚴格的內科治療仍不能控制出血的患者，可采用外科手術的方式進行治療，包括分流術和斷流術，常用的術式有脾切除術聯合門奇斷流術、非選擇性門體分流、非選擇性部分門腔分流以及選擇性門腔分流。雖然脾切除術聯合門奇斷流術能有效阻斷側支循環，達到暫時止血目的，但術后血管再通，且門靜脈壓力不降，仍可反復再出血。分流術為受阻門靜脈血流找到分流渠道，能有效降低門靜脈高壓，而且CHF患者肝功能大多正常，因此術后肝性腦病發生率也很低，可作為外科手術的首選治療方法[34]。對于有膽管炎表現的CHF除使用抗生素外，內窺鏡下逆行胰膽管造影術行膽汁引流也可用于合并Caroli病并膽管炎反復發作的患者[17]。上述方法雖然能一定程度緩解CHF所引起的并發癥，但并未從根本上解決CHF的進展。目前能夠治愈CHF的唯一方法就是肝移植，適用于難治性的門靜脈高壓和經保守治療無效反復發作的膽管炎患者，肝移植效果非常顯著[25]。當同時存在肝腎聯合損傷時，可行肝腎聯合移植，術后患者可長期生存[16，35]。最近有國外研究通過CHF小鼠模型，發現經氯膦酸清除巨噬細胞會使門靜脈性纖維化和門靜脈高壓減輕[20]，但這項發現還未能應用于臨床研究，其臨床效果還需進一步驗證。CHF與后天性肝硬化所致門靜脈高壓等并發癥的治療措施并無實質性差異，而針對從根本原因治療CHF的藥物尚處于研發探索階段，因此，需要更多的試驗性研究來找到徹底治愈這一疾病的方法。

6 預后

對于CHF患者，如不能早期做出診斷并對可能產生的并發癥加以防范，患者常因嚴重的門靜脈高壓并發的食管胃底靜脈曲張破裂出血而死亡；但若早期診斷并干預，在有效控制門靜脈高壓和感染情況下，通常預后優于其他原因導致的門靜脈高壓上消化道曲張靜脈破裂出血。若CHF患者合并有腎臟疾病，患者預后則取決于所涉及的其他病變[36]，有文獻[34]報道7例CHF患者經治療后隨訪，6例患者經手術或內鏡下治療效果較好，1例死于腎功能衰竭。因此，在CHF治療過程中，如有伴發腎臟相關疾病，積極治療有利于改善預后。肝移植預后最好，尤其是親體肝移植，對于有條件的兒童應積極行親體肝移植，提高成功率。

7 展望

綜上，CHF臨床診斷較為困難，結合臨床表現和影像學特征，尤其是存在嚴重門靜脈高壓而肝功能良好時，應注意到CHF的可能，活組織病理檢查是診斷CHF的金標準。提高對CHF的認知是至關重要的，然而目前對CHF的發病機制并沒有完全闡明，沒有十分有效的治療方法能停止或逆轉肝纖維化進程。近年來國內外對CHF的研究主要集中在小鼠模型上，其治療效果還未應用于人體。但是，隨著對CHF發病機制的研究越來越深入，將會給臨床治療提供更多的靶點，使治愈CHF患者成為可能。

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引證本文：FENG MS, MA WB, TANG SH, et al. Pathogenesis of congenital hepatic fibrosis and current status of its diagnosis and treatment[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 553-557. (in Chinese)

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(本文編輯：林 姣)

Pathogenesis of congenital hepatic fibrosis and current status of its diagnosis and treatment

FENGMaosen,MAWenbin,TANGShanhong,etal.

(SouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China)

Congenital hepatic fibrosis (CHF) is a rare disease commonly seen in children and might be caused by ductal plate malformation associated with congenital gene defect. So far, the pathogenesis of this disease remains unclear, and present studies have reported that polycystic kidney and hepatic disease 1 gene mutation may be one of the most important reasons for the development of CHF. Patients are mainly manifested as portal hypertension and recurrent cholangitis, often complicated by renal diseases. The therapeutic principle mainly focuses on controlling portal hypertension and related complications and slowing down the progression of CHF. Timely treatment helps patients to achieve a relatively good prognosis. However, there are still no effective therapies for ductal plate malformation. This article reviews the pathogenesis and current status of treatment of CHF in China and foreign countries to provide a reference for the diagnosis and treatment of CHF.

liver cirrhosis; diagnosis; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.035

2016-09-29；

2016-10-27。

馮茂森(1995-)，男，主要從事肝硬化及門靜脈高壓相關研究。

湯善宏，電子信箱: 15928956390@163.com。

R575.2

A

1001-5256(2017)03-0553-05