抗炎保肝藥在自身免疫性肝炎治療中的應用進展

張紅霞， 周 璐， 王邦茂

(天津醫科大學總醫院 消化科， 天津 300052)

抗炎保肝藥在自身免疫性肝炎治療中的應用進展

張紅霞， 周 璐， 王邦茂

(天津醫科大學總醫院 消化科， 天津 300052)

自身免疫性肝炎(AIH)是首個經試驗證實糖皮質激素治療有效的肝臟疾病,其標準治療為激素聯合硫唑嘌呤?？紤]到部分患者達不到免疫抑制治療指征，以及長期應用免疫抑制治療不良反應較多，故有必要規范合理的應用抗炎保肝藥以使免疫抑制劑的劑量最小化，控制肝臟炎癥，減少肝細胞的破壞，延緩疾病的進展。綜述了抗炎保肝藥在AIH治療中的應用進展，以幫助臨床醫生進行合理決策。

肝炎, 自身免疫性; 藥物療法; 治療； 綜述

自身免疫性肝炎(AIH)是一種病因不明的慢性進行性自身免疫性疾病，組織學表現主要為肝實質的炎癥，其標準治療為激素聯合硫唑嘌呤[1]。AIH最早于1950年提出，在20世紀70年代被證實免疫抑制治療有效[2-4]。中國《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[5]明確指出，所有活動性AIH患者均應接受免疫抑制治療，而對于輕微炎癥活動[轉氨酶水平<3倍正常值上限(ULN)、IgG<1.5×ULN]、輕度界面性肝炎以及對標準治療應答不佳、有激素治療禁忌證、不能耐受長期激素治療的患者，缺乏明確規范的治療方案[6]。研究證實非激素類抗炎保肝藥可用于控制輕度炎癥活動患者的病情，也可作為中重度患者的輔助用藥，安全性高，對AIH的治療有積極意義。

1 熊去氧膽酸 (ursodesoxycholic acid，UDCA)

UDCA是一種親水性膽汁酸，是目前美國食品藥品監督管理局批準用于治療原發性膽汁性肝硬化/原發性膽汁性膽管炎(PBC)的唯一藥物，具有利膽、抗炎及免疫調節的作用。UDCA對于AIH的治療機制不明，大量研究[7-9]證實，UDCA可以通過糖皮質激素受體依賴途徑調控不同靶基因的表達，對刀豆蛋白-A誘導的AIH小鼠的肝臟淋巴細胞產生免疫調節作用。Yoshikawa 等[10]也通過實驗證實UDCA可以抑制激活的T淋巴細胞分泌IL-2、IL-4及IFNγ，抑制B淋巴細胞產生免疫球蛋白，而AIH患者肝臟標本中IL-2及IFNγ表達增加[11]，因此UDCA也被用于AIH的治療。

1.1 UDCA單藥治療 2011年，Abe等[12]對日本的1056例由肝病學家基于臨床和組織學依據診斷的AIH患者的用藥情況進行了調查，其中20例合并有PBC，結果表明約60%的患者接受UDCA治療，其中21%的患者應用UDCA單藥治療，且UDCA用于病情較輕的患者或用于降低激素的劑量。此研究為橫斷面研究，未提及UDCA的療效及是否用于初始或維持治療，提示UDCA被廣泛用于AIH患者的治療。

2009年，Miyake等[13]研究了147例基于國際自身免疫性肝炎小組修訂后的評分系統診斷的AIH患者，并除外了重疊綜合征，分為UDCA(300～600 mg/d)單藥組、潑尼松龍(prednisolone，PSL)組和聯合治療組，平均隨訪期>5年，且UDCA單藥組患者血清膽紅素、轉氨酶(ALT、AST)、IgG水平最低，各組患者ALT獲得正常水平累積百分比分別為64%、94%和95%，其中單獨應用UDCA治療且ALT降到正常水平的11例AIH患者沒有1例在49.7個月的觀察期內發展為肝衰竭或肝癌，結果表明UDCA單用療法對一部分病情較輕的AIH患者是有效的，并且若患者血清ALT水平持續正常，UDCA單藥治療是可以改善AIH患者預后的，但是UDCA單藥治療比單用PSL需更長的時間才能使AIH患者血清ALT水平恢復正常，因此不推薦UDCA單藥用于炎癥活動評分高或肝功能差的患者以免在患者獲得緩解之前進展為肝衰竭。

1998年，Nakamura等[14]報道了8例基于國際自身免疫性肝炎小組標準診斷的Ⅰ型AIH患者，并除外了PBC，所有患者應用600 mg/d的 UDCA 治療持續2年，治療1年后患者血清轉氨酶(ALT、AST)水平明顯下降，有4例患者的肝臟炎癥改善，2年后患者的血清IgG、γ球蛋白水平明顯下降，其中有5例患者抗核抗體滴度下降，3例患者抗平滑肌抗體轉陰，結果表明 UDCA 對部分病情較輕的1 型AIH患者的治療是安全有效的，長期應用可以改善AIH患者生化、免疫指標及組織學表現，但此研究樣本量小，缺乏對照組，研究結果有一定局限性。

1.2 UDCA聯合免疫抑制劑治療 2009年，Miyake等[13]的研究發現UDCA與PSL聯合治療組與單用PSL組相比，患者獲得血清ALP水平正常的比例無明顯差異，因此初始即使用聯合治療并不是必須的。但是，與單用PSL組相比，聯合治療組患者復發時激素的使用劑量更低，激素與UDCA聯合長期治療有助于激素的安全減量，可以減少長期應用激素所致的副作用。此外，研究發現治療期間當PSL劑量減至10 mg/d、7.5 mg/d、5 mg/d時聯合治療組患者復發率分別為5%、7%、38%，PSL組復發率分別為14%、21%、44%，結果表明聯合治療可以預防疾病的早期復發，并且當PSL減量到15 mg/d前加用UDCA對于預防疾病復發是有效的。

李樹倩等[15]回顧性分析了69例AIH患者的治療情況，分為免疫抑制劑組和UDCA聯合免疫抑制劑組，治療時間為6～31個月，結果發現聯合治療組在改善AST和IgG方面效果更佳，并且更有助于AIH患者達到實驗室指標的緩解。曹憶嶸等[16]對59例AIH患者的治療情況進行橫斷面分析，其中7例單用激素，13例應用激素聯合UDCA,并且所有患者的治療方案均使之達到了完全應答或部分應答的標準，結果發現聯合治療組中AIH-PBC重疊綜合征患者較單用激素組多(12例 vs 1例)，且聯合組患者的AST、TBil及IgG水平均高于單用激素組，提示AIH-PBC重疊綜合征的患者及TBil或轉氨酶(ALT、AST)升高較為明顯的患者傾向于在激素治療的基礎上聯合應用UDCA。

Czaja等[17]研究了37例經激素治療應答不佳的 Ⅰ 型AIH患者，隨機加用UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)或安慰劑治療6個月，發現實驗組血清AST和ALP水平改善的患者比例較對照組有統計學差異，且對照組患者血清AST和ALP獲得進展的比例更大，而血清TBil、γ球蛋白、IgG等無明顯改善，此外，實驗組患者在治療前與治療后各指標的平均血清水平并無明顯改善，研究表明UDCA聯合治療可以改善部分難治性Ⅰ型AIH患者特定的生化指標，但是短期療程并不能降低激素用量或激素的撤退，也不會改善臨床預后及減輕肝臟炎癥的活動性。

綜上，UDCA對于AIH的治療絕不僅限于傳統的抗炎保肝作用，其潛在的免疫調節作用促進了其在AIH治療中的應用，單藥治療可以改善患者的生化及免疫指標，使無免疫抑制治療指征或激素不耐受的患者受益，但起效較慢，可作為輕癥患者的一線治療藥物，也可與激素聯合應用，輔助激素的安全撤藥，甚至改善患者的預后。

2 甘草酸制劑

甘草酸制劑是當前肝病領域中用于抗炎保肝治療的一線藥物之一，其應用記載可追溯到在20世紀40年代。甘草酸以18α和18β兩種立體異構體的形式存在，多項藥理學研究和臨床觀察[18-19]已經證實，α甘草酸制劑具有抗炎活性強、肝臟靶向性高、起效速度快、不良反應小以及應用范圍廣等特點。目前甘草酸制劑已歷經了四代，包括第一代甘草甜素片、第二代以β體甘草酸單銨鹽為主要成分的復方甘草酸制劑、第三代α體和β體的混合制劑甘草酸二銨以及第四代單一的18α異構體甘草酸制劑——異甘草酸鎂。甘草酸制劑對于自身免疫性肝病的治療除一般意義的抗炎保肝作用之外，以其調節肝臟內過激免疫和類固醇樣作用，對AIH的治療具有一定的價值[20-21]。此外，研究[22-23]表明高遷移率蛋白族(high mobility group box，HMGB)1是一種炎癥通路上游調控因子，能夠在各種細胞中表達，受激發后被釋放到細胞外，激活下游各種細胞因子，開啟持續炎癥反應，甘草酸通過干擾 HMGB1與啟動子區域結合以及抗HMGB1的細胞因子活性作用，從而阻止肝細胞的凋亡及炎性浸潤。2007年，李蘊銣等[24]進行了一項評價甘草酸制劑治療 AIH 療效的單中心前瞻性非隨機對照研究，患者被分為甘草酸單銨組(24例)、甘草酸二銨組(34例)、復方甘草酸苷組(21例)與強的松組(21例)，平均治療時間 2 ～ 3 個月，結果表明3組甘草酸類藥物治療AIH可明顯降低轉氨酶及膽紅素水平，分別獲得78．2%、81．6%和82．7%的完全應答率，與激素治療組的完全應答率(83．3%)比較，無顯著性差異,提示甘草酸類藥物治療AIH可獲得與激素相同的近期療效。Yasui等[25]對31例急性期AIH患者進行前瞻性研究，17例患者靜脈滴注足量的甘草酸(100 mg/d)，14例患者靜脈滴注甘草酸聯合激素，觀察期為4周，結果發現甘草酸單藥組患者ALT水平明顯降低，與聯合治療組無明顯差異，其中7例患者ALT水平降至正常，只有1例死于肝衰竭，并且提示早期應用足量的甘草酸可以阻止AIH的急性進展。Yang等[26]通過動物實驗表明異甘草酸鎂可能通過減輕肝臟損傷治療AIH，其分子機制可能參與抑制CD4+CD25-CD69+T淋巴細胞子集的增殖和下調肝組織炎性介質的表達，并表現出劑量依賴性。宋菲菲等[27]對88例肝硬化失代償期的AIH患者進行回顧性研究，分別給予異甘草酸鎂(200 mg/d)和復方甘草酸苷(200 mg/d)靜脈滴注，連用3周，結果發現2組治療后ALT、AST及TBil均明顯降低，且異甘草酸鎂組療效更加明顯，而水腫、高血壓等不良反應率更低。甘草酸制劑肝病臨床應用專家共識[20]推薦甘草酸制劑可用于AIH患者的輔助治療，尤其對存在激素及免疫抑制劑禁忌證者，可考慮盡可能足量應用甘草酸制劑來改善患者生化指標。

3 保肝藥

其他保肝藥物包括肝細胞膜修復保護劑(如多烯磷脂酰膽堿)、解毒類藥物(如谷胱甘肽和硫普羅寧)、抗氧化類藥物(如水飛薊素類和雙環醇)、利膽類藥物(S-腺苷蛋氨酸)等，臨床肝臟炎癥治療應用抗炎保肝藥物尚無明確的適應證規定，其具體的臨床作用尚缺乏有效的循證醫學依據，大多為經驗用藥。高素紀等[28]對60例輕癥AIH患者(ALT/AST<5×ULN，γ球蛋白<2×ULN，病理炎癥分級

肝臟炎癥及其防治專家共識[29]推薦不同抗炎保肝藥物的聯合應用有可能起到更理想的抗炎保肝效果，但同時使用的抗炎保肝藥物種類不宜過多，通常選用1～2種，以免增加肝臟負擔，且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物聯用。

4 中醫中藥

目前，中醫對AIH的辯證尚無統一的病名及癥候分類標準，根據AIH主要臨床表現當屬中醫的“脅痛”、“黃疸”、“水腫”、“鼓脹”等范疇。中醫藥診治肝病歷史悠久，方法眾多，各醫家根據自己的臨床經驗，提出AIH的分型，并確立了治法和方藥。高麗英等[30]將AIH分為脾虛失蘊、肝郁脾虛、瘀血內阻3型，分別以二陳湯合三仁湯加味、柴胡舒肝散合甘麥大棗湯加味、血府逐瘀湯合四君子湯加味。徐慧媛[31]依據多年臨床經驗，以茵陳蒿湯合小柴胡湯加減治療肝膽濕熱型；逍遙散加減治療肝郁脾虛型；補中益氣湯合桃紅四物湯治療氣滯血瘀型；血府逐瘀湯合三甲湯治療血瘀肝脾型；一貫煎或六味地黃丸治療肝腎陰虛型；茵陳術附湯合金匱腎氣丸治療肝腎陽虛型。孫韜[32]將本病分為脾虛濕滯、氣滯血瘀、肝腎陰虛3型，分別治以黃芪建中湯加減、逍遙散合桃紅四物湯加減、用一貫煎加減。通過靈活運用辨證施治，中醫中藥從調理脾胃，疏利肝膽，活血去瘀，輔以心理疏導治療AIH，取得了良好療效，且具有療效持久、不易復發、毒副作用小的優點，彌補了西藥之不足。

此外，張紅星等[33]對60例AIH患者進行研究，隨機分為對照組及治療組，兩組均給予免疫抑制治療，治療組加用滋補肝腎方中藥湯劑治療，療程為3個月，結果發現治療組的總體有效率及肝臟生化指標的改善均明顯優于對照組。鐘啟華等[34]總結了中西醫結合包括激素或保肝藥聯合中醫中藥治療AIH的經驗方法,中西醫結合治療改善了患者對免疫抑制劑的耐受及臨床癥狀，為AIH患者的治療開辟了另一條道路。

用于治療AIH的中藥復方主要分為健脾疏肝、滋補肝腎、清熱利濕類，單味藥中黃芪、苦參、丹參、三七、白芍、冬蟲夏草研究較多[35]。但是AIH的中藥治療尚處于探索階段，在現有的動物實驗中尚缺乏中醫藥治療AIH的深入作用機制探討，其安全性及有效性仍需進一步大樣本隨機對照試驗來驗證。

5 總結

AIH的病因治療為免疫抑制劑，對于達不到免疫抑制治療指征的輕癥AIH患者，以及對免疫抑制治療應答不佳，有禁忌證或依從性差的患者，沒有規范統一的治療方案。抗炎保肝藥具有療效好、安全性高的特點，其中UDCA及甘草酸制劑在AIH中的應用較多，適用于病情較輕的患者維持治療，也可用于中重度患者的輔助治療，中醫中藥通過運用辨證施治也取得了良好療效，但目前尚處于探索階段。由于AIH發病率低，異質性高，抗炎保肝藥物的應用還需要通過評估患者的臨床特點，獲益風險比，進行個體化治療。

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引證本文：ZHANG HX, ZHOU L, WANG BM. Advances in the application of anti-inflammatory and liver-protecting drugs in treatment of autoimmune hepatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 588-592. (in Chinese)

張紅霞， 周璐， 王邦茂. 抗炎保肝藥在自身免疫性肝炎治療中的應用進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 588-592.

(本文編輯：林 姣)

Advances in the application of anti-inflammatory and liver-protecting drugs in treatment of autoimmune hepatitis

ZHANGHongxia,ZHOULu,WANGBangmao.

(DepartmentofGastroenterology,GeneralHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300052,China)

Autoimmune hepatitis (AIH) is the first liver disease which has proved responsive to glucocorticoids, and the standard therapeutic method is hormone combined with azathioprine. Given that some patients fail to reach the standard of immunosuppressive therapy, and the long-term use of immunosuppressive therapy has many adverse effects, it is necessary to reasonably use anti-inflammatory and liver-protecting drugs to minimize the dose of immunosuppressants, control liver inflammation, reduce the damage of liver cells, and delay the progression of the disease. This paper reviews the advances in the application of anti-inflammatory and liver-protecting drugs in the treatment of AIH, in order to help clinicians make rational decisions.

hepatitis, autoimmune; drug therapy; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.042

2016-10-21；

2016-11-29。

國家自然科學基金資助項目(81470834)

張紅霞(1992-)，女，主要從事消化系統疾病的研究。

周璐，電子信箱：zhou_lu@126.com。

R575.1

A

1001-5256(2017)03-0588-05