高尿酸血癥的形成機制簡述

韓 笑

（山西醫科大學第二臨床醫學院021402班，山西 太原 030000）

高尿酸血癥的形成機制簡述

韓 笑

（山西醫科大學第二臨床醫學院021402班，山西 太原 030000）

高尿酸血癥作為一種代謝性疾病與心血管病，慢性腎病，及代謝綜合征密切相關。人體尿酸主要來自核苷酸分解，并且主要經腎臟排出，分解與排除障礙均可導致高尿酸血癥。

高尿酸血癥；發病機制；腎臟；轉運體

尿酸來自嘌呤核苷酸的分解代謝，嘌呤核苷酸在嘌呤核苷酸酶的作用下轉化為磷酸與嘌呤核苷，嘌呤核苷在嘌呤核苷磷酸化酶的作用下轉變為嘌呤。

1 嘌呤核苷酸的來源去路與調節酶異常形成高尿酸血癥。嘌呤核苷酸的來源主要有內源性和外源性兩種。

1.1 外源性嘌呤核苷酸的吸收

外來核酸分解為單核苷酸，核苷酸分解為核苷和磷酸，核苷分解為堿基和戊糖。人體尿酸池中從食物來的僅占20%。一般認為高嘌呤飲食不是痛風的病發原因，但短時間內大量攝入高嘌呤飲食可導致血尿酸水平迅速升高，誘發痛風性關節炎發作。

1.2 內源性嘌呤核苷酸的合成代謝分為從頭合成途徑和補救合成途徑

①從頭合成途徑，從頭合成的關鍵酶有PRPP合成酶，酰胺磷酸核糖轉移酶，PRPP合成酶用于合成PRPP，后者用于合成PRA，PRA經過一系列反應后轉變為次黃嘌呤核苷酸，（IMP），IMP在ATP作用下合成GMP，在GTP作用下合成AMP，磷酸化后得到相應的二磷酸三磷酸產物。PRPP合成酶活性增加，PRS有三種亞型，PRS1、PRS2、PRS3、PRPS1異常是主要的因素，可以由PRPS1轉錄翻譯增加致使正常的PRS1濃度增加或者PRPS1突變導致PRS1活性改變。另外，G6PDgene基因缺陷引起的糖原貯積癥一型，G-6-PD促使肝糖原分解為葡萄糖和磷酸，使血糖維持正常水平。如果G-6-PD基因發生突變可引起G-6-PD活性降低或消失，肝糖原分解障礙，G-6-PD分解受阻，肝糖原貯積，G-6-PD變成G-6-PD酸，后者進一步轉變為磷酸核糖，磷酸核糖參與嘌呤從頭合成，尿酸合成加快，血尿酸增加，并且由于肝糖原分解障礙，造成空腹血糖低，葡萄糖氧化受阻，無氧酵解增加，血液中酮體乳酸增加，二者均使尿酸排泄減少，血尿酸升高。②補救合成通過腺嘌呤磷酸核糖轉移酶（APRT），次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）將腺嘌呤，次黃嘌呤，鳥嘌呤與PRPP合成對應AMP，IMP，GMP，與PPi。通過腺苷激酶將腺嘌呤核苷，ATP轉變為AMP與，ADP。HPRT缺乏或者活性降低使次黃嘌呤，鳥嘌呤轉化為次黃嘌呤核苷酸，鳥嘌呤核苷酸的量減少，而被直接分解，最終使嘌呤代謝產物增加。HPRT在完全缺乏時導致繼發性高尿酸血癥。部分缺乏導致原發性高尿血癥。

2 尿酸的清除代謝與離子通道人和猿體內缺乏尿酸酶

人體內尿酸是嘌呤代謝的終產物，直接排出體外，人體內尿酸2/3經尿排出，另1/3經腸道排出或在腸道內被細菌尿酸氧化酶分解，消化道尿酸的排泄率直接取決于血尿酸的濃度作為高尿酸癥的原因已經被排除。

2.1 腎臟排出尿酸過程

腎臟在排除過程中經過①腎小球的濾過，除了與蛋白質結合的尿酸外其余尿酸幾乎都可以完全自由濾過腎小球②近端腎小管重吸收98%以上，幾乎98%被近端腎小管重吸收，當脫水，尿崩癥等導致腎臟血流減少時，尿酸重吸收增加，甲減尿酸重吸收減少③近端腎小管遠端部分的分泌50%以上，被重吸收的尿酸被腎小管分泌到尿液中，且分泌的尿酸占排出尿酸的大多數，酮酸乳酸等有機酸也在此部分被分泌，因此當體內有機酸濃度增高時抑制尿酸分泌④腎小管分泌后的重吸收，被分泌后的尿酸可以被重吸收40%～45%。

2.2 尿酸分泌轉運體

尿酸分泌轉運體包括①有機陰離子轉運體1（OAT1）對尿酸的轉運具有時間和劑量依賴性②有機陰離子轉運體3（OAT3）有研究報道，OAT3的表達水平降低腎臟對尿酸鹽的分泌也會減少，導致血尿酸水平的增加。③尿酸鹽轉運體（hUAT）將融于脂質雙子層的重組hUAT置于均質尿酸鹽溶液，增加Cs正，SO42-濃度增加數十倍或Ca2+濃度無限增加，質膜平衡點位變化不明顯，改變膜內外的尿酸濃度，平衡點位明顯變化，表示hUAT對尿酸有高度選擇性。④多耐藥蛋白4（MRP4）是一種ATP依賴性單項流出泵⑤N5.，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR），MTHFR基因C677T突變研究發現突變后MTHFR活性降低，血漿同型半胱氨酸水平升高，且血漿同型半胱氨酸升高與高尿酸血癥相關。日本有學者對日本老年男性MTHFR基因型與血尿酸的相關性研究發現MTHFR基因C677T是日本老年男性高尿酸血癥的獨立危險因素，但機制尚不清晰。

綜上所述，尿酸的合成與排泄異常均可導致高尿酸血癥。其中，腎功能正常，無器質性腎臟疾病但尿酸排泄減少造成的原發性高尿酸血癥約占90%，具體發病機制尚不清，可能為多基因遺傳疾病，并且對腎臟內尿酸轉運體的調節和對酶活性的調節是治療高尿酸血癥的用藥靶點，也是目前研究的前沿方向。

[1]臧路平,劉志剛,吳新榮.高尿酸血癥發病機制及藥物治療研究進展,醫藥導報,2011.01.

[2]安雅婷,楊培樹,王雅琦,孫 浩.高尿酸血癥發病機制及藥物治療[J].天津藥學,2015,27(2).

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ISSN.2095-8242.2017.063.12467.01

劉欣悅