預防重度宮腔粘連分離術后再粘連的相關性研究

鐘 梅，賀 晶，張鵬英，曹萌青，高 瑞，李紅梅

·綜 述·

預防重度宮腔粘連分離術后再粘連的相關性研究

鐘 梅，賀 晶，張鵬英，曹萌青，高 瑞，李紅梅

宮腔粘連；宮腔鏡；雌激素類

宮腔粘連又稱Asherman綜合征，是各種原因(如宮腔操作、感染、炎癥、放射治療等)造成子宮內膜基底層損傷，致宮腔、宮頸管部分或全部粘連[1]。目前主要治療方法是在宮腔鏡直視下行宮腔粘連分離或切除術。研究表明，宮腔粘連分離術后再粘連發生率為3.1%～23.5%，其中20.0%～62.5%為宮腔重度粘連[2]。因此，關于宮腔粘連分離術后如何預防再粘連受到專科醫師的高度關注。本文就重度宮腔粘連的相關性研究綜述如下，以期對臨床醫生有所幫助。

1 宮腔粘連的分級

目前宮腔粘連的分級標準有多種，尚無國際通用的分類方法，多采用美國不育癥協會(AFS)及歐洲婦科內鏡協會(ESGE)所制定的分類標準。1988年AFS的評分標準如下[3]：①粘連累及宮腔范圍：<1/3為1分，1/3～2/3為2分，>2/3為4分；②粘連類型：薄膜樣粘連為1分，薄膜與致密粘連之間為2分，致密粘連為4分；③月經情況：正常為0分，月經減少為2分，閉經為4分。總分1～4分為Ⅰ級(輕度)宮腔粘連，5～8分為Ⅱ級(中度)宮腔粘連，9～12分為Ⅲ級(重度)宮腔粘連。1995年ESGE的分類方法如下[4]：Ⅰ度為宮腔內有多處纖細膜樣粘連帶，兩側宮角及輸卵管開口正常；Ⅱ度為子宮前后壁間有致密纖維素粘連，兩側宮角及輸卵管開口可見；Ⅲ度為纖維條索狀粘連致部分宮腔及一側宮角閉鎖；Ⅳ度為纖維條索狀粘連致部分宮腔及兩側宮角閉鎖；Va度為粘連帶瘢痕化致宮腔極度變形及狹窄；Vb度為粘連帶瘢痕化致宮腔完全消失。

2 重度宮腔粘連的預防

2.1 術前用藥 有文獻報道，對于重度宮腔粘連的患者術前應根據粘連程度，適當使用戊酸雌二醇進行預處理，促進殘存的正常內膜增生，避免手術對子宮內膜的過度破壞[5]。劉玉環等[6]研究發現，6例雌激素受體陰性的患者術后3個月發生宮腔再粘連的有5例，明顯高于雌激素受體陽性患者。管媚媚等[7]通過對宮腔粘連患者子宮內膜組織中雌、孕激素受體的表達及術后雌、孕激素治療效果的對比研究發現，子宮內膜孕激素受體的表達不能預測患者預后，雌激素受體的表達與患者術后輔以雌激素治療后月經及宮腔改善情況呈正相關，可成為宮腔粘連術后雌、孕激素治療效果的預測指標。對于宮腔粘連患者，可于術前檢測子宮內膜雌激素受體的表達情況，決定術后是否加用生殖激素進行治療，但目前缺乏大樣本研究證實。

2.2 術中操作 目前宮腔鏡手術是治療宮腔粘連的最佳方法，在放大鏡直視下可精確、安全的實施手術，避免盲目分離對殘存子宮內膜的損傷。術中根據粘連類型和范圍選擇合適的分離方法，其中膜性粘連采用微型剪刀，肌性粘連多采用針狀或環狀電極進行分離[8]。然而，對于宮腔嚴重致密粘連的手術治療，仍極具挑戰性，這種情況下宮腔可能完全閉合或宮頸管狹窄以致宮腔鏡鏡頭置入困難，且手術成功率降低，風險及并發癥增加。部分專家建議，宮腔粘連分離術應從子宮下部向上進行，優先分離中央部較稀疏的粘連，后分離側面的致密粘連，術中時刻警惕子宮穿孔和出血的發生[9]。手術時應仔細分離或切除粘連帶及宮腔(電切盡量采取鼓點式，避免長時間連續電切，減少電熱對子宮內膜的副損傷)，必要時在超聲或腹腔鏡監視下進行分離，盡量使子宮形態、大小恢復正常或接近正常，使雙側輸卵管口清晰可見；對重度粘連患者可分次手術，盡量避免醫源性損害[10]。術后早期行二次宮腔探查，可見復發的宮腔粘連多稀疏，用宮腔微型剪刀即可分離，以恢復宮腔形態，避免電熱對殘存子宮內膜的再次損傷，降低電切術后創面滲出所致再粘連的風險[11]。Robinson等[12]通過比較兩種不同的方法預防宮腔粘連分離術后再粘連，將71例隨機分為2組，第1組(n=36)宮腔分離術后放置宮內節育器并口服雌孕激素輔助治療，1周后行二次宮腔鏡檢查，進一步分離新發的粘連；第2組(n=35)接受同樣的治療方案，不同的是未早期行二次宮腔鏡檢查，治療2個月后發現，第1組發生宮腔再粘連的概率明顯降低。

2.3 術后預防

2.3.1 預防性使用抗生素：部分學者發現宮腔感染可能在宮腔粘連中起重要作用，以輸卵管開口周圍多見，部分患者的子宮內膜可見慢性炎癥細胞及其分泌物，少數患者可在內膜組織中發現孤立細菌等[13]，上述證據均支持宮腔感染是宮腔粘連發病的重要因素。研究發現宮腔粘連分離術后檢測出生殖道病原體感染的患者予有效的抗沙眼衣原體、解脲支原體及細菌等治療后，能顯著降低宮腔再粘連的發生概率，明顯改善月經狀況，提高懷孕概率[14]。感染在宮腔粘連發病機制中的作用尚無定論。有研究表明感染所致宮腔粘連占26%[15]。吳瓊蔚等[16]研究767例宮腔粘連，其中有流產刮宮史或診斷性刮宮史447例，占58.3%，其他41.7%的患者可能與感染有關。Gregoriou等[17]通過對接受宮腔鏡操作的364例進行對比研究，發現宮腔操作術后預防性使用抗生素是無意義的。因此，宮腔操作術后是否預防性使用抗感染藥物尚需進一步試驗證實。

2.3.2 宮腔放置節育器：是目前臨床廣泛預防宮腔再粘連的方法之一，根據粘連部位的不同選擇不同形狀的節育器。March[18]探討宮內節育器對子宮內膜的影響，證明T形節育器表面積太小不能有效預防宮腔再粘連，含銅節育器可致過度炎癥反應，不建議用于宮腔粘連的預防。目前臨床多應用O型和雙S型節育器。Tu等[19]提到一種新型宮內節育器，包括一個輕型支架及兩個獨立藥物釋放系統，內含雌激素及其他細胞因子，支架中間的膜是子宮內膜干細胞的載體。該裝置不僅有助于保留宮腔原有的解剖結構，且可恢復子宮內膜的功能，但其有效性需進一步研究證明。目前多數研究結果是基于小樣本的不同類型宮內節育器的單中心研究，導致不同的研究結果之間出現分歧。因此，需精心設計前瞻性、大樣本、隨機、多中心臨床試驗來證實宮內節育器預防術后宮腔再粘連的效果。未來的研究應集中在子宮內膜組織的安全性和療效上，發明新的特定的含藥物釋放系統的宮內節育器。

2.3.3 宮腔放置球囊：是近年發現的一種預防宮腔粘連的新方法，其優勢在于充水球囊能更好地適應宮腔形態，可塑性強，對子宮各個側壁起機械屏障作用，以達到有效分離，降低宮腔粘連分離術后再粘連的風險。目前臨床用于預防宮腔粘連使用較多的有Foley球囊和Cook球囊。研究表明，過度膨脹的球囊可增加子宮壁的壓力，可能會導致子宮壁的血流量下降，潛在影響子宮內膜再生[3]。此外，該方法可使患者產生不適。球囊留置時間越長，導致宮腔感染的概率越大，但對于球囊放置時間目前尚無公認的標準或指南可供參考。最近文獻表明球囊留置時間控制在3～5 d為宜[20]。

2.3.4 羊膜移植：臨床普遍認為羊膜是一種低免疫原性組織，適合同種異體移植治療。其含有各種蛋白成分，無血管、神經和淋巴管，當與宮壁緊密貼合時起到基底膜的作用，可促進上皮細胞增殖、分化、再生，增強上皮細胞的黏附及連接，進而促進子宮內膜生長，加速創面愈合。羊膜不僅可起到機械屏障作用，且自身具有抗蛋白酶活性，能促進炎細胞凋亡，減少并抑制炎癥反應。羊膜通過抑制成纖維細胞增生進而抑制纖維化瘢痕的形成。Amer等[21]將45例宮腔粘連分成3組，在宮腔粘連術后分別采用球囊、新鮮羊膜和干燥羊膜作為生物屏障防止宮腔粘連復發的輔助措施，結果證實新鮮或干燥羊膜可有效預防宮腔再粘連的發生，且新鮮羊膜較干燥羊膜效果更佳。彭雪冰等[22]通過回顧性分析發現，人羊膜+人工周期治療是預防宮腔再粘連的有效方法。采用羊膜預防宮腔粘連復發，是一種安全、有效、經濟的方法，未來需擴大樣本量、增加隨訪時間及與其他傳統技術或新技術進行對比研究，進一步證實其應用價值。

2.3.5 雌激素治療：目前臨床有較多關于雌激素預防宮腔再粘連的方案，但關于給藥時間(術前或術后)和藥物類型、劑量，尚無統一標準可供參考。近年來臨床應用雌激素的劑量逐漸增加，旨在促進子宮內膜修復，但高劑量的雌激素可增加血栓形成和罹患惡性腫瘤的風險。有證據顯示，宮腔粘連分離術后高劑量雌激素預防宮腔再粘連，其復發率仍高達20%～62%[23]。因此，應用大劑量雌激素受到部分臨床醫生的質疑。Nishi等[24]對小鼠宮腔粘連進行分離術，后予不同劑量雌激素治療，結果顯示使用生理劑量雌激素治療的小鼠子宮內膜纖維化程度最低。子宮是一較特殊的組織，在低劑量雌激素的作用下，黏附和促纖維化因子(如TGF-β、bFGF)維持在一較低的水平，不利于子宮內膜修復。當子宮內膜輕度損傷和子宮內膜大部分完好且功能正常時，應用適當劑量的雌激素可促進子宮內膜基底層分化為功能層并覆蓋受傷的子宮內膜，有助于子宮內膜形態和功能的恢復；當子宮內膜基底層受到嚴重破壞，使其喪失再生能力時，大量的中性粒細胞、單核巨噬細胞、淋巴細胞和成纖維細胞聚集在損傷的子宮內膜處，引起急性和慢性炎癥，同時分泌多種炎癥介質，此時若使用高劑量雌激素可誘發多種細胞因子如TGF-β的釋放，促進子宮內膜纖維化[25]。然而，低劑量的雌激素可能會導致子宮內膜萎縮，加上缺乏激素的支持作用，可能造成成纖維細胞增殖，最終導致子宮內膜纖維化。說明術后應用雌激素預防宮腔粘連復發是一把雙刃劍，故是否采用高劑量雌激素預防宮腔粘連分離術后再粘連的發生，需更多的臨床對照研究來證實。

2.3.6 干細胞移植：一項研究表明，產后小鼠子宮內膜可分離出側群細胞，而正常發情周期的小鼠子宮內膜則不能[26]。側群細胞是一種具有類似干細胞自我更新及多向分化潛能的異質性細胞。Gargett等[27]報道1例宮腔嚴重粘連，刮宮術后放置宮內節育器并予激素治療6個月效果不佳，遂從患者自身骨髓中分離出成人干細胞，在超聲引導下將其放置在子宮內膜腔內并予周期性激素治療，通過體外受精-胚胎移植后受孕成功。Taylor[28]對4例接受異基因骨髓移植的白血病進行分析，評估人類白細胞抗原在其子宮內膜的表達，發現所有接受骨髓移植的患者子宮內膜中均檢測到0.2%～48%的上皮細胞和0.3%～52%的基質細胞，表明骨髓來源的細胞可分化成子宮內膜。推測子宮內膜再生機制可能與骨髓細胞分化或損傷刺激引起的內源性子宮內膜干(祖)細胞有關，或兩者的共同作用[29]。有文獻表明，目前干細胞用以改善和治療生殖系統疾病的方法不可行[30]。干細胞在子宮內膜再生中的具體作用機制需進一步研究。

2.3.7 生物材料預防粘連：臨床常用的有透明質酸鈉、幾丁糖等，是一類可吸收的液體狀高分子多糖體生物材料，具有良好的組織親和性，可塑性強，有止血、隔離創面、預防粘連的作用，尤其適用于表面不平和深度創面內膜的修復。凝膠尤其適合用于預防粘連的形成，因其與傳統的透明質酸相比，ACP凝膠具有更高的粘連性及延長其在受損表面的停留時間。在一項隨機對照雙盲法的前瞻性研究中發現，與對照組比較，宮腔鏡術后置入Oxiplex和ACP凝膠其宮腔粘連再發生率降低[31]。2014年Bosteels等[32]在meta分析中指出抗粘連凝膠能有效預防宮腔鏡術后再粘連。國外學者研究宮腔鏡術后是否用ACP凝膠處理，結果顯示使用ACP凝膠可顯著減少宮腔粘連及二次粘連的發生，可能與其高黏附性及延長在受損表面的停留時間有關[33]。這種凝膠價格昂貴，臨床應用受限，且缺乏大樣本的臨床研究證實其有效性。

2.3.8 血管擴張劑：孫鯤等[34]觀察宮腔鏡檢查確診宮腔正常的育齡女性29例和宮腔粘連39例，發現宮腔正常者子宮內膜血供較宮腔粘連者好，且宮腔粘連越嚴重，子宮內膜血供越少。多數國內外學者認為內膜血流缺乏可降低其對雌激素的刺激反應，改善內膜血供，促進內膜生長。池余剛等[35]探討小劑量阿司匹林對重度宮腔粘連電切術后子宮內膜的影響，發現其可有效增加子宮的血流灌注，改善子宮血液循環，促進子宮內膜形態和功能的恢復。在一項對12例子宮內膜厚度<8 mm的前瞻性研究發現,陰道放置枸櫞酸西地那非后,11例子宮內膜血流和厚度明顯增加[36]。目前關于小劑量阿司匹林是否影響女性內分泌功能并未明確，枸櫞酸西地那非效果如何，推薦廣泛使用血管擴張劑前，進一步的研究是必要的。

3 小結

綜上所述，術后宮腔的再次粘連是一個全球性的專業問題，宮腔鏡是診斷和治療宮腔粘連的最佳方案。目前的治療方法雖然對輕中度宮腔粘連的效果顯著，但對重度宮腔粘連的治療和預防再粘連仍存在一定的難度。盡管國內外對預防宮腔操作術后宮腔粘連的發生提出多種預防措施，但至今為止，仍無一種方法能絕對有效的預防粘連的發生。因此，未來的研究應著眼于宮腔粘連的高危因素、子宮內膜再生的細胞和分子機制及各種新型生物材料的研究，期望從根本上改善和預防宮腔粘連，造福患者。

[1] 王茜,任國平,畢春燕.預防宮腔粘連術后再粘連方案的效果觀察[J].臨床誤診誤治,2011,24(9):29-30.

[2] Yu D, Wong Y M, Cheong Y,etal. Asherman syndrome-one century later[J].Fertil Steril, 2008,89(4):759-779.

[3] 胡祖斌,王艷.婦科門診宮腔鏡檢查圖譜[M].湖北：湖北科學技術出版社,2015:178-180.

[4] Roy K K, Baruah J, Sharma J B,etal. Reproductive outcome following hysteroscopic adhesiolysis in patients with infertility due to Asherman's syndrome[J].Arch Gynecol Obstet, 2010,281(2):355-361.

[5] 呂冉冉,李巧云.重度宮腔粘連分離術后預防再粘連的臨床研究[J].實用醫學雜志,2012,28(20)：3388-3390.

[6] 劉玉環,趙玉婷,蔣東橋,等.大劑量雌激素對中重度宮腔粘連預后的影響[J].山東醫藥,2012,52(12):14-16.

[7] 管媚媚,劉暢浩,黃妙玲,等.雌、孕激素受體表達與宮腔粘連分離術后雌孕激素治療療效的相關性研究[J].現代婦產科進展,2014,23(6):445-447.

[8] 郎景和.中華婦產科雜志臨床指南薈萃[M].北京:人民衛生出版社,2015:246.

[9] Deans R, Abbott J. Review of intrauterine adhesions[J].J Minim Invasive Gynecol, 2010,17(5):555-569.

[10]葛春曉,裴德恩,左懷之.宮腔鏡手術為主綜合治療重度宮腔粘連27例臨床研究[J].中國微創外科雜志,2004,4(1):52-54.

[11]陶址,段華.宮腔鏡粘連分離術后創面滲出液中粘連相關細胞因子濃度的動態分析[J].中華婦產科雜志,2012,47(10):734-737.

[12]Robinson J K, Colimon L M, Isaacson K B. Postoperative adhesiolysis therapy for intrauterine adhesions (Asherman's syndrome)[J].Fertil Steril, 2008,90(2):409-414.

[13]Kodaman P H, Arici A. Intra-uterine adhesions and fertility outcome: how to optimize success[J].Cutt Opin Obstet Gynecol, 2007,19(3):207-214.

[14]范寶光.生殖道病原體感染與宮腔粘連術后臨床療效的關系[D].鄭州:鄭州大學,2013.

[15]Palter S F, Spyrou P. Asherman's syndrome: etiologic factors, patterns of pregnancy loss and treatment results. Results from an international registry[J]. Fertility Sterility, 2013,80(1):36-37.

[16]吳瓊蔚,謝暉亮,馬成斌,等.宮腔粘連767例臨床分析[J].實用婦產科雜志,2014,30(5):354-357.

[17]Gregoriou O, Bakas P, Grigoriadis C,etal. Antibiotic prophylaxis in diagnostic hysteroscopy: is it necessary or not[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2012,163(2):190-192.

[18]March C M. Intrauterine adhesions[J].Obstet Gynecol Clin North Am, 1995,22(3):491-505.

[19]Tu C H, Yang X L, Qin X Y,etal. Management of intrauterine adhesions: a novel intrauterine device[J].Med Hypotheses, 2013,81(3):394-396.

[20]Xiao S, Wan Y, Xue M,etal. Etiology, treatment, and reproductive prognosis of women with moderate-to-severe intrauterine adhesions[J].Int J Gynaecol Obstet, 2014,125(2):121-124.

[21]Amer M I, Abd-El-Maeboud K H, Abdelfatah I,etal. Human amnion as a temporary biologic barrier after hysteroscopic lysis of severe intrauterine adhesions: pilot study[J].J Minim Invasive Gynecol, 2010,17(5):605-611.

[22]彭雪冰,夏恩蘭.羊膜宮腔內植入+人工周期治療中、重度宮腔粘連的安全性及有效性[J].生殖與避孕,2012,32(12):857-861.

[23]Dalton V K, Saunders N A, Harris L H,etal. Intrauterine adhesions after manual vacuum aspiration for early pregnancy failure[J].Fertil Steril, 2006,85(6):1823.

[24]Nishi Y, Takeshita T. Ashenman syndrome[J].Nihon Rinsho, 2006,(S2):418-421.

[25]Chen Y, Chang Y, Yao S.etal. Role of angiogenesis in endometrial repair of patients with severe intrauterine adhesion[J].Int J Clin Exp Pathol, 2013,6(7):1343-1350.

[26]Hu F F, Jing X, Cui Y G,etal. Isolation and characterization of side population cells in the postpartum murine endometrium[J].Reprod Sci, 2010,17(7):629-642.

[27]Gargett C E, Nguyen H P, Ye L. Endometrial regeneration and endometrial stem/progenitor cells[J].Rev Endocr Metab Disord, 2012,13(4):235-251.

[28]Taylor H S. Endometrial cells derived from donor stem cells in bone marrow transplant recipients[J].JAMA, 2004,292(1):81-85.

[29]Vassena R, Eguizabal C, Heindryckx B,etal. Stem cells in reproductive medicine: ready for the patient[J].Hum Reprod, 2015,30(9):2014-2021.

[30]Gargett C E, Ye L. Endometrial reconstruction from stem cells[J].Fertil Steril, 2012,98(1):11-20.

[31]Tsapanos V S, Stathopoulou L P, Papathanassopoulou V S,etal. The role of Seprafilm bioresorbable membrane in the prevention and therapy of endometrial synechiae[J].J Biomed Mater Res, 2002,63(1):10-14.

[32]Bosteels J, Weyers S, Mol B W,etal. Anti-adhesion barrier gels following operative hysteroscopy for treating female infertility: a systematic review and meta-analysis[J].Gynecol Surg, 2014,11:113-127.

[33]Di Spiezio Sardo A, Calagna G, Scognamiglio M,etal. Prevention of intrauterine post-surgical adhesions in hysteroscopy. A systematic review[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2016,203:182-192.

[34]孫鯤,李春伶,劉衛星,等.宮腔粘連患者子宮內膜容積及血流參數的變化[J].中國超聲醫學雜志,2013,29(6):543-546.

[35]池余剛,雷麗,劉祿斌,等.小劑量阿司匹林對于重度宮腔粘連電切術后子宮內膜的影響[J].重慶醫學,2015,44(28):3944-3946.

[36]Takasaki A, Tamura H, Miwa I,etal. Endometrial growth and uterine blood flow: a pilot study for improving endometrial thickness in the patients with a thin endometrium[J].Fertil Steril, 2010,93(6):1851-1858.

716000 陜西 延安，延安大學附屬醫院婦產科

李紅梅,E-mail:1063366562@qq.com

R711.74

A

1002-3429(2017)03-0105-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.03.039

2016-12-13 修回時間：2017-01-10)