手術對Cajal間質細胞的影響與發生PGS關系的研究

李林杰，董劍宏*

（1.山西醫科大學第二臨床醫學院，山西 太原 030001；2.山西醫科大學附屬山西省腫瘤醫院消化外科，山西 太原 030013）

手術對Cajal間質細胞的影響與發生PGS關系的研究

李林杰1，董劍宏2*

（1.山西醫科大學第二臨床醫學院，山西 太原 030001；2.山西醫科大學附屬山西省腫瘤醫院消化外科，山西 太原 030013）

術后胃癱綜合征（PGS）的發生原因目前還沒有知曉，胃腸道的活動主要決定于胃腸道的肌電活動，慢波是胃腸道肌電活動的起始電位，是胃動力的基礎。Cajal間質細胞是胃腸道慢波活動的起搏細胞，可控制胃腸道的慢波，其異常變化與PGS的發生有關。胃癌根治胃大部切除術對Cajal間質細胞（ICC）數目、功能均造成影響，從而可導致胃腸道肌電活動異常，可能是PGS發生的關鍵因素之一。

PGS；Cajal間質細胞

術后胃癱綜合征（postsurgical gastroparesis syndrome，PGS）是一種以非機械性梗阻為特征、胃排空障礙為主要表現的胃動力紊亂綜合征。胃癌胃大部切除術后PGS的發生率可達11.5%[1]。其表現為術后進食后上腹痛、飽脹、惡心、嘔吐、食欲下降和體重減輕。胃鏡和X線檢查表現為胃潴留、胃表現無或弱蠕動，吻合口水腫、慢性炎癥，但未見消化道機械性梗阻。PGS以保守治療為主，可采用藥物、針灸、中藥等綜合治療，藥物可采用促胃腸動力藥[2]。PGS可影響胃癌患者的術后恢復，且在腫瘤發展程度相似的情況下，發生PGS的患者預后不良[3]。隨著對PGS的了解，醫師們對其越來越重視。胃腸道平滑肌具有自發性、節律性蠕動的特性。其靜息電位呈緩慢起伏波動，即周期性去極化和復極化，稱為慢波。ICC產生慢波并協調起搏和慢波傳播[4]。我們有理由相信PGS的發生與患者Cajal間質細胞的術后變化有著聯系，本文就對二者關系的研究進展綜述如下。

1 ICC與胃腸運動

1.1 ICC特征

Cajal間質細胞（ICC）為西班牙神經解剖學專家Cajal首次在胃腸道中發現的，其呈網絡狀分布于神經細胞和胃腸道平滑肌之間[5]。近來隨著免疫組化，電子顯微鏡等技術的進展對其研究進一步深入，發現其在胃腸道的運動中有著重要的作用：ICC可能是胃腸道平滑肌的起搏細胞，是胃腸慢波的起搏器；可能促進胃腸電活動的傳播；介導腸神經信號的傳遞[6]。ICC可分類為[7]：①腸肌叢ICC（ICMY），位于胃體、胃竇的環行肌與縱行肌之間；②黏膜下叢ICC（IC-SM）位于黏膜下環肌內面；③深肌層ICC（ICDMP），位于環肌內薄層與外厚層之間；④肌內ICC（ICIM），位于食管、食管下括約肌、胃底、胃體、胃竇、回盲部、結腸、肛門內括約肌。

1.2 ICC如何調節胃腸運動

胃腸的運動依靠慢波的形成，國外學者實驗表明，慢波來源于縱肌層，并非來自胃腸神經，而縱肌層除縱肌外有大量的ICC存在，由此可推測慢波來自ICC。Kenton M等[8]研究發現，去除ICC將會減少肌肉的有效起搏，抑制慢波的傳播。也有實驗證實ICC與SMC之間存在著電偶聯，并且ICC產生慢波后通過ICC網傳播至肌層，且慢波不能再SMC上再生[9]，這說明慢波及ICC網絡對胃腸蠕動是至關重要的。

C-kit為原癌基因，對ICC的形成及發育有重要的作用，決定著ICC的發育方向和表型的維持。Torihashi等[10]進行試驗將C-kit單克隆抗體ACK2注射入小鼠體內，以期中和C-kit后觀察ICC的變化，他們發現ICC生長發育受阻，腸道平滑肌出現異常收縮。Ward等[11]對C-kit基因突變的W/WV小鼠進行研究，其平滑肌電記錄顯示慢波缺失。所以可以認為胃腸運動是由ICC產生的慢波來控制的，ICC是胃腸運動的起搏細胞。

慢波是如何由ICC產生的其機制尚未明確，與產生過程相關性較大的通道有鈣激活氯通道、非選擇性陽離子通道和電壓依賴性鈣離子滲透性通道，Drumm等[12]通過對家兔的實驗證實K+在ICC的起搏活動中占有重要的地位。但ICC的起搏過程有其復雜的離子基礎，起決定性的離子通道尚未明確。

2 胃癌根治胃大部切除術后ICC的變化

2.1 體液因子的影響

胃大部切除術后，患者胃動素的分泌下降，而ICC表達的胃動素受體與胃動素結合后可增強ICC的起搏，促進胃平滑肌收縮[13]?；颊咝g后體內NO、緩激肽、P物質[16]等炎癥因子增加，而這些物質的增加會抑制ICC細胞的起搏。NO降低ICC細胞內的鈣離子來抑制ICC的起搏功能。緩激肽通過抑制ICC細胞外鈣離子的內流及細胞內鈣離子的釋放來抑制其起搏功能[14]。P物質提高ICC的靜息電位閾值來抑制胃蠕動。

2.2 切除部位的影響

位于胃竇部的ICC-MY是產生慢波的主要細胞，其數量的降低將導致胃電生理的紊亂，遠端胃切除術后的患者，其術后胃功能恢復必然受到影響。有研究者表示胃的起搏區可能位于胃遠端靠近大彎側[15]，行胃癌根治術時切除該部分即會對術后胃功能的恢復造成影響。

2.3 再生條件的影響

有研究認為ICC再生與神經細胞有關，Mei等[16]對豚鼠進行試驗，對其行小腸半橫斷吻合術后利用免疫組化等技術動態觀察其ICC的變化情況，發現隨著時間推移，ICC數目逐漸增多，并形成新的細胞網絡，并最終恢復原有結構。他們同時發現吻合口部位有大量的NOS神經纖維分布。Faussone-Pellegrini等[17]使用特異性去除肌間神經叢的藥物對小鼠進行處理，后觀察藥物處理區域ICC的再生情況，于兩周后觀察到神經元開始出現在該區域，伴隨其的有ICC的存在，并且ICC細胞網的延伸始終伴隨著神經元細胞[18]。由此我們可以推測ICC的再生與神經細胞有關，而胃癌根治胃大部切除術會對胃腸相關神經進行切除，由此可造成ICC再生障礙，進而影響術后胃功能的恢復。

近來的實驗研究證實ICC對正常的胃腸道運動至關重要，其是胃腸道的起搏細胞，可以產生慢波，并參與神經信號的傳遞，調控胃腸道平滑肌的舒縮和蠕動。ICC的異常將導致胃腸功能障礙，PGS的發生與術后ICC的異常密切相關，故明確ICC功能異常的原因，通過術中及術后的相關措施減少對ICC的影響，將對PGS的預防及治療有重要意義。

[1] Waseem S,Moshiree B,Draganov P V.Gastroparesis: current diagnostic challenges and management considerations[J].World J Gastroenterol,2009, 15(1): 25-37.

[2] 秦新裕,劉鳳林.術后胃癱的診斷和治療[J].中華消化雜志,2005, 25(7):441-442.

[3] 張鳴杰,張國雷,袁文斌,倪 俊,高 偲.胃癌術后胃癱綜合征的危險因素分析及其對預后的影響[J].中華胃腸外科雜志,2013, 16(02):163-165.

[4] Al-Shboul O A.The importance of interstitial cells of cajal in the gastrointestinal tract[J].Saudi journal of gastroenterology, 2013,19(1):3.

[5] 錢靜蓉,黃 蔚.硫化氫對肝硬化門脈高壓癥大鼠胃竇Cajal間質細胞超微結構的影響[J].中南藥學,2015,13(6):609-612.

[6] Ward S M,Morris G,Reese L,et al.Interstitial cells of Cajal mediate enteric inhibitory neurotransmission in the lower esophageal and pyloric sphincters[J].Gastroenterology,1998,115(2):314-329.

[7] Sanders K M,Ward S M,Koh S D.Interstitial cells:regulators of smooth muscle function[J].Physiological reviews,2014, 94(3):859-907.

[8] Seki K,Komuro T.Immunocytochemical demonstration of the gap junction proteins connexin 43 and connexin 45 in the musculature of the rat small intestine[J].Cell and tissue research,2001,306(3):417-422.

[9] Hirst G D S,Edwards F R.Generation of slow waves in the antral region of guinea‐pig stomach‐a stochastic process[J].The Journal of Physiology,2001,535(1):165-180.

[10] Drumm B T,Sergeant G P,Hollywood M A,et al.The effect of high [K+]o on spontaneous Ca2+waves in freshly isolated interstitial cells of Cajal from the rabbit urethra[J].Physiological reports,2014, 2(1):e00203.

[11] 周 呂,王禮建,袁 勃,王 玲.胃動素對Cajal間質細胞引起的大鼠胃平滑肌收縮的作用[J].中華醫學雜志,2003,83(16):1422-1427.

[12] Park C G,Kim Y D,Kim M Y,et al.Inhibition of pacemaker currents by nitric oxide via activation of ATP-sensitive K+ channels in cultured interstitial cells of Cajal from the mouse small intestine[J].Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacolo gy,2007,376(3):175-184.

[13] Choi S,Park D Y,Yeum C H,et al.Bradykinin modulates pacemaker currents through bradykinin B2 receptors in cultured interstitial cells of Cajal from the murine small intestine[J].British journal of pharmacology,2006, 148(7): 918-926.

[14] 鞏堯瑤,湯玉蓉,林 琳.影響胃腸Cajal間質細胞起搏功能的體液因子及其作用[J].中華消化雜志,2012,32(06):427-429.

[15] 周英豪.Cajal間質細胞與胃腸道疾病[J].醫學綜述,2012,18(13): 1998-2001.

[16] Bredenoord A J,Smout A,Tack J.Gastric Motility[M]//A Guide to Gastrointestinal Motility Disorders.Springer International Publishing,2016:59-67.

[17] Mei F,Yu B,Ma H,et al.Interstitial cells of Cajal could regenerate and restore their normal distribution after disrupted by intestinal transection and anastomosis in the adult guinea pigs[J].Virchows Archiv,2006,449(3):348-357.

[18] Faussone-Pellegrini MS,Vannucchi M G,Ledder O,et al.Plasticity of interstitial cells of Cajal: a study of mouse colon[J].Cell and tissue research,2006,325(2):211-217.

本文編輯：吳 衛

R656.9

A

ISSN.2095-8242.2017.22.4349.02

董劍宏