軟骨肉瘤的研究進(jìn)展

陳志剛，呂 智

（山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院， 陜西 太原 030000）

軟骨肉瘤的研究進(jìn)展

陳志剛，呂 智?

（山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院， 陜西 太原 030000）

目前軟骨肉瘤的治療手段主要以手術(shù)切除為主，但是關(guān)于放化療及基因等治療方面的研究也有了一定的進(jìn)展。本文主要針對(duì)軟骨肉瘤的各種治療方法及一些研究進(jìn)展做了一下總結(jié)。

軟骨肉瘤；手術(shù)治療；化療；放療；基因治療

軟骨肉瘤是第二常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，全身骨骼都有發(fā)生的可能，其中最多見于骨盆、股骨、肱骨。根據(jù)軟骨肉瘤是否繼發(fā)于其他腫瘤或疾病可以其分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。

軟骨肉瘤的組織學(xué)分級(jí)由ONeal等[1]第一次提出，他們通過研究不同病人軟骨肉瘤組織標(biāo)本將其分為低中高三種不同級(jí)別。

1 手術(shù)治療

根據(jù)該惡性骨腫瘤的分期，骨腫瘤切除可分為:(1)病損內(nèi)切除；(2)經(jīng)過反應(yīng)區(qū)的囊外整塊切除；(3)廣泛切除；(4)根治性切除。大量研究表明，病損內(nèi)切除病例的復(fù)發(fā)率明顯高于廣泛切除或者根治性切除的病例，但是后者由于創(chuàng)傷非常大，可能對(duì)患者的肢體功能造成極大影響。[2]

以往認(rèn)為，病損內(nèi)切除，再輔以局部治療雖然可以獲得滿意效果，但局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)依然比較大，因此提倡對(duì)于低級(jí)別的軟骨肉瘤也進(jìn)行廣泛的手術(shù)切除加功能重建治療[3]，但是廣泛切除手術(shù)的弊端也是顯而易見的，比如他可以造成患者的肢體功能缺陷也更容易產(chǎn)生并發(fā)癥[4]。但是許多近年來的研究證明用病灶內(nèi)切除的方法治療低度惡性軟骨肉瘤，無論是在治療效果方面還是在預(yù)后方面都和傳統(tǒng)的大范圍切除治療沒有區(qū)別[5]，并且前者的另一個(gè)比較突出的優(yōu)勢(shì)就是極大的保留了患者的肢體功能，這使得患者術(shù)后可以有更好的生活質(zhì)量。

MichaelHICkey等[6]對(duì)190例低度惡性軟骨肉瘤病例進(jìn)行了分析，其中接受廣泛切除和接受病灶內(nèi)切除加輔助治療患者的治療效果及預(yù)后也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外Elke等[7]對(duì)49例四肢低度惡性軟骨肉瘤患者進(jìn)行了隨訪觀察，其中接受廣泛切除的24例，接受病灶內(nèi)切除的是25例。在后續(xù)的隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)兩組患者均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此許多學(xué)者認(rèn)為病損內(nèi)切除可以作為治療低度惡性軟骨肉瘤的首選方法。

Lee等[8]通過研究227例軟骨肉瘤患者的病例發(fā)現(xiàn)，接受廣泛切除和其他治療手段的患者的復(fù)發(fā)率有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Friorenza等[2]通過對(duì)70例接受廣泛切除和83例接受非廣泛切除的軟骨肉瘤病例的研究發(fā)現(xiàn)，前后兩者的復(fù)發(fā)率分別為7%和42%，有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外整塊切除與分塊切除在患者的預(yù)后上也存在明顯的差異。尉然等[9]通過研究37例接受手術(shù)治療的軟骨肉瘤的病例發(fā)現(xiàn)，整塊切除與分塊切除的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率分別為27.3%和73.9%。

2 放射治療

軟骨肉瘤對(duì)放療的不敏感性已成為共識(shí)。Lee FY等[8]在一項(xiàng)大樣本病例研究中指出患者是否接受放射治療并不能改變治療效果及預(yù)后。

但是近幾年許多學(xué)者將放療增敏劑應(yīng)用于軟骨肉瘤患者或離體軟骨肉瘤組織的研究獲得了一些突破。Rhomberg等[10]的臨床研究也取得了令人滿意的結(jié)果，大約有75%的患者獲得了很好的療效。但是令人遺憾的是沒有對(duì)照組的對(duì)比使這項(xiàng)研究沒那么有說服力。

P16ink4a蛋白是一種正常機(jī)體表達(dá)的腫瘤抑制基因蛋白。Beerendonk等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)

軟骨肉瘤細(xì)胞恰恰缺乏了這種腫瘤抑制蛋白。而且這種蛋白具有調(diào)控細(xì)胞周期的作用，因此他認(rèn)為這種蛋白可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感程度。這些發(fā)現(xiàn)雖然尚處于實(shí)驗(yàn)階段但是在軟骨肉瘤的治療上是非常有價(jià)值的突破，軟骨肉瘤的治療很可能因這些發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生革命性的變化。

3 化療

以往認(rèn)為，軟骨肉瘤對(duì)于化學(xué)藥物的治療也是相當(dāng)不敏感的。隨著基因工程的發(fā)展這種認(rèn)識(shí)也逐漸發(fā)生著改變，越來越多的人認(rèn)為新輔助化療對(duì)去分化型軟骨肉瘤的治療有一定的臨床意義。近年來的一些研究成果也打破了傳統(tǒng)思維。人們可以通過改變軟骨肉瘤細(xì)胞的某些基因來增加它們對(duì)化療藥物的敏感性，朱喆等[12]在對(duì)miR-100基因的研究中發(fā)現(xiàn)，軟骨肉瘤細(xì)胞中的該基因表達(dá)下調(diào)與腫瘤抑制功能有關(guān)，并且報(bào)道了miR-100基因可以抑制mTOR通路。腫瘤細(xì)胞在這種表達(dá)以后會(huì)明顯增加對(duì)順鉑的敏感性，它們?cè)诤罄m(xù)的研究中有發(fā)現(xiàn)了另一種在腫瘤細(xì)胞中被抑制的基因-miR-23b。由于實(shí)驗(yàn)上的突破，有人認(rèn)為這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能揭開軟骨肉瘤治療的新篇章。

4 細(xì)胞因子治療

任何組織包括腫瘤組織的生長都有賴于血液的供應(yīng)，因此假如能阻止血管的生成就可能抑制甚至殺死腫瘤組織。Kalinski等[13]在研究中指出軟骨肉瘤可以分泌一種血管內(nèi)皮生長因子。這種生長因子恰恰具有很強(qiáng)的促進(jìn)血管生成的能力，而且它在軟骨肉瘤細(xì)胞中的表達(dá)非常活躍。他們通過實(shí)驗(yàn)抑制這種生長因子在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長在一定程度上受到了抑制。

Tombran Tink在研究中首先發(fā)現(xiàn)了一種具有一定神經(jīng)活性的細(xì)胞因子—色素上皮衍生因子(PEDF)。MeiLin Tan等[14]通過研究發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞因子可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞中某些基因的表達(dá)，最終引起腫瘤細(xì)胞的凋亡，通過這種途徑PEDF也可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

細(xì)胞因子在抑制腫瘤細(xì)胞生長方面的作用一直備受關(guān)注，隨著分子生物學(xué)及基因工程學(xué)的發(fā)展，通過細(xì)胞因子治療惡性腫瘤已成為人們探索腫瘤治療方法的風(fēng)向標(biāo)。

5 基因治療

近年來，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)基因的調(diào)控作用逐漸成為了人們關(guān)注的要點(diǎn)，而基因治療在軟骨肉瘤治療中的作用也逐漸被人重視起來。

在軟骨肉瘤復(fù)發(fā)患者體內(nèi)高度表達(dá)的MMP-1基因引起了人們的強(qiáng)烈興趣。侯貝貝等[15]在研究對(duì)發(fā)生轉(zhuǎn)移和未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者體內(nèi)WIF-1基因甲基化及Wnt-5a蛋白表達(dá)做了統(tǒng)計(jì)學(xué)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)差異非常顯著，因此考慮這種改變坑能與軟骨肉瘤發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)。同時(shí)他們?cè)谘芯恐兄赋鲞@種蛋白的表達(dá)與軟骨肉瘤的惡性程度成正相關(guān)。Huang等[16]在對(duì)小細(xì)胞性肺癌組織的研究中也發(fā)現(xiàn)Wnt-5a蛋白表達(dá)也是明顯活躍，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在預(yù)后差的腫瘤組織中該蛋白表達(dá)的更為活躍。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)示著人們有可能找到靶向藥物來治療軟骨肉瘤。

6 結(jié)語

雖然目前治療軟骨肉瘤的主要手段仍然比較局限，但是近年來分子生物學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)上不斷取得的突破性進(jìn)展，相信不久之后更多的軟骨肉瘤患者可以不接受或少接受手術(shù)治療而達(dá)到較好的治療效果。

[1]Oneal LW，Aekerman LV.Chondrosareoma of bone[J].Caneer，1952，(5):561-567.

[2]Fiorenza F1，Abudu A，Grimer RJ，et al.Risk factors for survival and local control in chondrosarcoma of bone[J].J Bone Joint Surg B，2002 Jan:84(1):93-9 PMID:11837841.

[3]徐萬鵬，李佛保.骨與軟組織腫瘤學(xué)[J].北京，2008，424.

[4]Bruns J，Elbracht M，Niggemever O.Chondrosarcoma of bone:an oncolgical and functional follow-up study[J].Ann Oncol，2001 Jun；12(6):859-64.PMID:11484965.

[5]Schwab JH，Wenger D，Unni K.et al.Does local recurrence impact survival in low-grade chondrosarcoma of the long bones?[J].Clin Orthop Relat Res，2007 Sep；426:175-180.PMID17514007.

[6]Hicey M1，F(xiàn)arrokhyar F，Deheshi B，et al.A systematic review and meta-analysis of intralesional versus wide resection for intramedullary grdeⅠchondrosarcoma of the extremities[J].Ann Surg Oncol，2001 Jun，18(6):1705-9.doi:10.1245/s10434-010-1532-z Epub 2011 Jan 22.PMID:21258968

[7]Elke R，Lawrence R，Alexander N，et al.Influence of Cryosurgery on Treatment Outcome of Low-grade Chondrosarcoma[J].Clin Orthop Recent Res，2006，451:201-207.

[8]Lee FY1，Mankin HJ，F(xiàn)ondren G，et al.Chondrosarcoma of bone:an assessment of outcome[J].J Bone Joint Surg Am，1999 Mar.81(3):326-38.PMID:10199270

[9] 尉然，郭衛(wèi) .Chinese Journal of Spine and Spinal Cord，2014，Vol.24，No.11.

[10]Rhomberg W1，Eiter H，Bohler F，et al.Combined radiotherapy and razoxane in the treatment ofchondrosarcoma and chordomas[J].Anticancer Res 2006 May-Jun； 26 (3B): 2407-11.PMID:16821624

[11]van Beerendonk HM1，Rozeman LB，Taminiau AH，et al.Molecular analysis of the INK4A/INKA4-ARF gene locus in conventional(central)chondrosarcoma and enchondromas:indication of an important gene for tumor progression[J].J Pathol，2004 Mar；202(3):359-66.PMID:14991902

[12]朱 喆，MicroRNAs増加軟骨肉瘤細(xì)胞對(duì)順鉆敏感性的實(shí)驗(yàn)研究[D].山東大學(xué)，2015.

[13]Kalinski T1，Krueger S，Sel S，et al.Differential expression of VEGF-A and angiopoietins in cartilage rumors and regulation by interleukin-1 beta[J].Cancer， 2006 May； 106(9):2028-38.PMID:16565972.

[14]Tan ML1，Choonq PF，Dass CR，at el.Crispin R.Dass.Antichondrosarcoma effects of PEDF mediated via molecules important to apoptosis， cell cycling， adhesion and invasion[J].Biochem Biophy Res Commun，2010 Aug 6:398(4):613-8.PMID:20501323

[15]侯貝貝，王 妍.山東大學(xué)學(xué)報(bào)，1671-7554(2013)02-0070-05

[16]Huang CL1，Liu D，Nalano J，et al.Wnt-5a expression is associated with the tumor proliferation and the stromal vascular endothelial growth factor-an expression in non-small-cell lung cancer[J].J Clin oncol，2005 Dec，1，23(34):8756-73.PMID:16314637.

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ISSN.2095-8242.2017.43.8362.03

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