丙泊酚輸注綜合征的臨床研究現狀

張正雄

(臨汾市第二人民醫院，山西 臨汾 041000)

丙泊酚輸注綜合征的臨床研究現狀

張正雄

(臨汾市第二人民醫院，山西 臨汾 041000)

丙泊酚輸注綜合征(PRIS)發病率較低，但臨床危險性較高，目前已揭示其危險因素，如劑量過大、持續輸注時間長、糖類的消耗、危重合并癥以及與兒茶酚胺或糖皮質激素的合用等。PRIS的病理生理學表現包括損傷線粒體中脂肪酸β氧化、破壞電子傳遞鏈、阻斷β受體和心肌Ca2+通道。它通常表現為一種難以解釋的高陰離子間隙代謝性酸中毒、橫紋肌溶解、高鉀血癥、急性腎損傷、肝酶升高及心功能障礙。臨床處理需及時中止丙泊酚輸注并進行對癥支持治療。鑒于PRIS的高病死率，預防更為重要。

1 PRIS的發現

丙泊酚廣泛用于全身麻醉、有創性檢查及ICU鎮靜等，靜脈輸注丙泊酚有諸多優點：起效快、半衰期短、可控性強，具有鎮靜、抗焦慮、抗驚厥作用，還具有抗炎、抗氧化及神經保護(如降低顱內壓)的優點。常見不良反應包括降低心率和血壓[1]。目前可以肯定，丙泊酚的臨床應用并非絕對安全。首例丙泊酚相關死亡病例1990年于丹麥發生，據報道，一名3 歲兒童表現為高陰離子間隙代謝性酸中毒(HAGMA)、低血壓及多器官衰竭[2]。Bray[3]在兒科期刊上回顧性分析了18 例臨床病例后首次提出丙泊酚輸注綜合征，其臨床表現描述為心動過緩、心功能障礙、HAGMA、橫紋肌溶解、肝腫大及高脂血癥。1996年之后出現成人PRIS病例報道[4]。本文著重回顧成人PRIS的臨床研究現狀。

2 PRIS的發病機制

首先，熟悉能量代謝知識是研究PRIS病理生理機制的基礎。在應激條件下，游離脂肪酸(FFA)取代糖類成為體內眾多組織的主要能量物質。這種轉變依賴于機體應激條件下腎上腺素和皮質醇等激素的作用，它們活化了激素敏感性脂肪酶，隨后甘油三酯在脂肪酶的催化下降解為甘油和FFA。這些代謝過程在肝臟中發生，甘油可用作葡萄糖合成的原料，而FFA則參與了線粒體中的β氧化。這種轉變的重要意義是為中樞神經系統和紅細胞提供更多的葡萄糖。FFA的β氧化產生一些中間產物，它們參與三羧酸循環，為電子傳遞鏈提供電子，參與酮體的合成，也可作為能量物質而被利用[5]。

脂肪乳常作為丙泊酚的溶劑。研究發現：脂肪乳劑和丙泊酚自身都可導致高甘油三脂血癥，這也是PRIS的常見特征[6-7]。但PRIS的發病是個復雜的過程，當前對其機制的認識包括基于危重合并癥(如敗血癥、休克、顱腦外傷等)而產生的丙泊酚介導的生化反應與合用其他藥物造成的復雜相互作用。

丙泊酚可抑制肉堿棕櫚酰轉移酶-1，這種酶可將脂酰基團轉移至肉堿，合成脂酰肉堿。隨后脂酰肉堿可被轉移至線粒體內，其代謝產物參與三羧酸循環、酮體合成以及電子傳遞[5]。對PRIS病例的研究發現，這些患者存在脂酰肉堿蓄積[8]。由于丙泊酚介導的脂肪酸β氧化受損，FFA積聚于各器官中(如肝臟)。因此，PRIS患者FFA水平升高，FFA也被證明會加劇心功能障礙。此外，丙泊酚可直接損傷線粒體電子傳遞鏈。動物實驗表明，丙泊酚可將氧化磷酸化作用解耦聯，使細胞色素c及細胞色素a/a3失活，抑制電子傳遞鏈復合體Ⅱ和Ⅲ及輔酶Q的活性[9-10]。臨床數據證實了細胞色素c氧化酶和電子傳遞鏈復合體Ⅳ活性的下降。

其他可能致病因素包括糖類儲量的減少，過度應激和/或兒茶酚胺類、糖皮質激素的注射。動物模型顯示丙泊酚抑制β受體[11]，這也說明為何使用丙泊酚的患者需要較大劑量的外源性兒茶酚胺。高水平兒茶酚胺促進丙泊酚的代謝和清除，使丙泊酚臨床用量增大，形成惡性循環。糖皮質激素的應用使骨骼肌和心肌中蛋白質降解加速，可能導致細胞壞死[12]；且糖皮質激素和兒茶酚胺是應激激素，會增強脂質分解[5]。此外，丙泊酚可阻滯心肌Ca2+通道，導致心功能下降，加重心肌炎癥反應[13]。另有一些患者發生亞臨床線粒體功能障礙[14]。

因此，PRIS患者在能量需求大(合并休克等重癥)的情況下能量儲備卻不足，可能導致骨骼肌和心肌的溶解。肌細胞壞死導致肌酸激酶(CK)、肌紅蛋白、K+及乳酸水平升高。橫紋肌溶解是急性腎損傷的嚴重危險因素，一旦發生將加劇代謝性酸中毒。因此，丙泊酚損傷心肌的同時，代謝性酸中毒又構成導致心律失常的內環境。另一方面，心功能障礙引起的心源性休克也可使腎功能惡化，加重代謝性酸中毒。

3 PRIS的流行病學

大多數PRIS的臨床數據資料來源于個案報道和病例的回顧性研究。Hwang等[15]統計報道：以5 mg·kg-1· h-1的速度輸注丙泊酚時PRIS的發病率約為17%，而速度超過6 mg·kg-1· h-1時發病率高達31%。合并休克等其他危險因素者發病率甚至更高。一項多中心前瞻性研究納入11個醫學中心，連續輸注丙泊酚超過24 h的患者都針對PRIS的發病進行監測[16]，并制定PRIS的標準如下。代謝性酸中毒、心功能障礙再加下列任意一項：高甘油三脂血癥、橫紋肌溶解、丙泊酚輸注后發生的腎損傷。結果1 017 例患者中11 例發病，占1.1%。PRIS發病者平均輸注丙泊酚3 d，18%的PRIS患者(2 例)輸注速度>83 μg·kg-1· min-1，均死亡。此外，需要進一步的前瞻性研究去評價年齡、性別等客觀因素對PRIS的發病率、自然病程和臨床處理等是否有影響。

4 PRIS的危險因素及其預防

PRIS具有明確的致病危險因素或危險標志。首先，PRIS的發病離不開當前或近期的丙泊酚輸注。Cremer等[17]發現，丙泊酚大劑量使用后顯著增加PRIS發病率。因此，基于大量的病例報告數據，不推薦注射丙泊酚超過48 h，也不允許輸注速度超過4 mg·kg-1· h-1或67 μg·kg-1· min-1。其他潛在危險因素包括一些危重癥(敗血癥、顱腦損傷、癲癇持續狀態等)，血管收縮藥和糖皮質激素的使用，糖類消耗(肝病、饑餓或營養不良)，肉堿缺乏，亞臨床的線粒體疾病等[18]。目前尚不清楚這些因素是在PRIS發病中發揮直接作用，還是僅作為危險標志。如果患者存在上述危險因素，臨床醫生必須高度警惕PRIS的發生，嚴格遵守輸注時間和劑量限制。Schroeppel等[19]發現，輸注丙泊酚的高危患者每日檢測肌酸激酶(CK)水平可能更容易發現PRIS。他們將CK<5 000 U/L的界限定義為PRIS發病的低風險值，該研究表明，在低風險群體中PRIS的發生率僅為0.19%。新的研究有待于將此方法科學重復，并尋找可用于早期檢測PRIS的其他標志物。提供充足的糖類(6～8 mg·kg-1· h-1)可降低PRIS的風險[12]。使用丙泊酚中/長鏈脂肪乳可降低高脂血癥發生率，減輕肝臟負擔，對預防PRIS有利[20]。我國學者在動物研究中發現，補充輔酶Q10可改善呼吸鏈功能，減少PRIS發生風險，但尚未應用于臨床[10]。目前尚不清楚慎用兒茶酚胺及糖皮質激素能否降低PRIS的發病風險，然而只要病情允許，建議慎用。

5 PRIS的臨床表現和診斷

受PRIS病理生理機制的影響，心血管、骨骼肌、肝、腎和代謝系統常受累。心血管系統表現包括心電圖QRS波幅增寬、Brugada綜合征樣波形、室速、心源性休克及心臟停搏[21]。骨骼肌表現為肌病與明顯的橫紋肌溶解，易并發高血鉀和急性腎損傷。對代謝的影響包括乳酸升高引起的HAGMA，休克、組織缺血和某些藥物(腎上腺素、β2受體激動劑等)均可導致乳酸升高。代謝性酸中毒促進細胞跨膜轉運，可能進一步惡化高血鉀。肝臟表現包括肝酶升高、肝腫大和脂肪浸潤。應謹慎地強調，PRIS缺乏特異性癥狀體征和臨床標志，且與其他導致危重疾病的因素有極大重疊(各類休克及其他原因導致的腎病等)，因此在處理PRIS的可疑病例時應特別注意。另一方面，在患者接受大劑量、長時間丙泊酚輸注時，如果提示有上述臨床特征，可認為PRIS已發生。臨床醫生可考慮通過CK的測定來篩查PRIS患者，其診斷價值已得到證實[19]。

6 PRIS確診后的治療

臨床醫生應該對PRIS高度存疑，特別是新出現的和其他原因無法解釋的HAGMA等臨床表現，應該更多考慮PRIS。鑒于它的高病死率，預防比確診后治療更關鍵。當前所知的PRIS處理原則都是基于個案報道和病例分析，目前沒有特異的解救藥或治療方法，臨床上以對癥處理為主。對疑似PRIS者應立即停止丙泊酚的使用。文獻中代謝性酸中毒的處理包括應用NaHCO3和血液透析。然而，應用NaHCO3處理乳酸酸中毒尚有爭議，并不被普遍接受[22]。如果代謝性酸中毒伴血鉀過高和橫紋肌溶解的跡象，血液透析絕對適用[23]，同時應有效擴容(顱腦損傷者慎重補液)。高血鉀補液同時考慮鈣劑、胰島素(可加葡萄糖)、β2受體激動劑、NaHCO3、降鉀樹脂的應用。心功能障礙和心律失常是PRIS患者的主要死因。血鉀過高對心功能危害極大，ECG出現Brugada綜合征樣波形時可能增加室速的風險，需積極處理。心源性休克的處理應有升壓藥和強心藥的支持，如去甲腎上腺素和多巴酚丁胺。丙泊酚可阻斷心肌Ca2+通道和β受體，從而使擬腎上腺素類藥物失效[13]。但磷酸二酯酶抑制劑(米力農等)、胰島素和鈣劑可解除丙泊酚對這些受體的影響。在難治性病例中，應重點考慮體外膜肺氧合。值得注意的是，糖類的補充可降低PRIS的發生風險[8]。目前尚不清楚補充肉堿能否降低PRIS的風險。總之，PRIS最好的管理在于預防，高血鉀、急性腎功能衰竭、心功能衰竭和惡性心律失常等并發癥應積極對癥治療。

7 總 結

PRIS發病率低但病死率極高，作為臨床醫生，需掌握其致病危險因素、臨床表現與診斷標準、預防措施與處理原則。PRIS的預防重于治療，臨床工作中必須嚴格遵守丙泊酚輸注時間與劑量的規范，對于需長時間鎮靜的患者應考慮使用其他鎮靜藥物。

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2017-04-14

(本文編輯：王作利)

張正雄(1965— )，男，山西省呂梁市人，副主任醫師，主要從事臨床麻醉工作。