經導管主動脈瓣置換術2016年進展回顧

潘文志+周達新+葛均波

摘 要 經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement， TAVR）是一種革命性的新技術。經過14年的成長，現國際上TAVR已發展得相當成熟，正在向精細化方向發展。2016年發表的有關TAVR的研究報告數量很多，但許多研究探討的都是TAVR的技術細節或特定的臨床問題，而非之前那樣從總體上觀察TAVR的效果、死亡率和并發癥等。本文回顧2016年TAVR的重要進展。

關鍵詞 經導管主動脈瓣置換術 極簡式經導管主動脈瓣置換術 進展

中圖分類號：R542.52； R654.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）03-0016-05

Transcatheter aortic valve replacement in 2016*

PAN Wenzhi**， ZHOU Daxin***， GE Junbo

（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Transcatheter aortic valve replacement （TAVR） is a novel evolutionary technology. After 14 years of growth， TAVR has become quite mature and is currently toward refinement development. When reviewing the literatures published this year， we can find that most of the researches are focused on the technique details or specific clinical problems regarding TAVR， but not on the overall results such as efficacy， mortality and complications. A lot of papers about TAVR researches have been published while this paper reviews several most important progress made this year.

KEy WORDS transcatheter aortic valve replacement； minimalism transcatheter aortic valve replacement； progress

經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement， TAVR）是一種革命性的新技術。經過14年的成長，現國際上TAVR已發展得相當成熟，正在向精細化方向發展。2016年發表的有關TAVR的研究報告數量很多，但許多研究探討的都是TAVR的技術細節或特定的臨床問題，而非之前那樣從總體上觀察TAVR的效果、死亡率和并發癥等。本文回顧2016年TAVR的重要進展。

1 對外科手術風險中?；颊攉@強力證據

最早公布于2016年美國心臟病學學會年會上的“PARTNER 2A”試驗結果[1]是2016年TAVR相關的最重要研究成果。該研究共納入2 032例外科手術風險中危的嚴重主動脈瓣狹窄患者，根據患者的臨床特征及影像學檢查結果分為經股動脈和經胸腔入路兩組（分別占76.3%和23.7%），然后每組再隨機分組分別施行TAVR（植入Sapien XT瓣膜）和外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement， SAVR）治療，研究終點為死亡或致殘性腦卒中發生率。結果顯示，使用意向治療分析，TAVR組和SAVR組2年時的主要終點發生率分別為19.3%和21.1%（HR=0.89；95% CI， 0.73 ～ 1.09；非劣效性P=0.001）；使用符合方案集分析，TAVR組和SAVR組的主要終點發生率分別為18.9%和21.0%（HR=0.87；95% CI， 0.71 ～ 1.07；非劣效性P<0.001）。在經股動脈入路組，TAVR組的主要終點發生率較SAVR組低（HR=0.79；95% CI， 0.62 ～ 1）；但在經胸腔入路組，TAVR組和SAVR組的主要終點發生率沒有差異。該研究還發現，TAVR組患者的主動脈瓣面積更大，急性腎損傷、嚴重出血和新發心房顫動的發生率更低，而SAVR組患者的嚴重血管并發癥和主動脈瓣周漏的發生率更低。該研究的主要結論是：對外科手術風險中危患者，TAVR的效果不劣于SAVR；若采用經股動脈入路，TAVR的效果甚至優于SAVR。

Thourani等[2]對“iS3”研究和“PARTNER 2A”試驗的數據進行了傾向評分匹配分析?！癷S3”研究共納入1 077例外科手術風險中危的接受TAVR治療患者，“PARTNER 2A”試驗共包括963例接受TAVR（植入Sapien XT瓣膜）和747例接受SAVR治療的患者。分析結果顯示，與SAVR組相比，TAVR組的主要復合終點（死亡、腦卒中或中重度主動脈瓣反流）發生率更低。作者的研究結論是：對外科手術風險中?；颊?，TAVR可能是優于SAVR的治療選擇。

“CoreValve高?；颊摺痹囼炘x外科手術風險高危的患者，但最終也納入了部分外科手術風險中危的患者。隨訪2年時的亞組分析結果顯示，對外科手術風險評分>7的患者，TAVR組的全因死亡率與SAVR組沒有差異；但對外科手術風險評分≤7的患者，TAVR組的全因死亡率低于SAVR組（分別為15%和26.3%，P<0.01）[3]。該研究結果為對外科手術風險中?；颊呤┬蠺AVR提供了強力的循證醫學證據。

然而，公布于2016年美國心臟學會科學年會上的“GARY中?；颊摺毖芯拷Y果[4]卻與上述研究結果有所不同。該研究主要比較了真實世界中外科手術風險中危的嚴重主動脈瓣狹窄患者接受TAVR或SAVR治療后的效果，結果顯示隨訪1年時，TAVR組的死亡率高于SAVR組（分別為16.6%和8.9%，P<0.001）。再使用傾向評分匹配分析，TAVR組的死亡率仍高于SAVR組（分別為15.52%和10.89%，P=0.002）。應該說，“GARY中?；颊摺毖芯孔鳛橐豁椪鎸嵤澜绲难芯浚哂幸欢ǖ呐R床意義。首先，該研究揭示了真實世界中接受TAVR或SAVR患者的基線特征。與SAVR組相比，TAVR組患者的年齡更高、病情更危重。這提示，在臨床實踐中，對年齡更高、病情更危重的外科手術風險中危的患者，臨床上傾向于選擇施行TAVR而不是SAVR，顯示了醫師和患者對TAVR的信任。其次，該研究顯示隨訪1年時TAVR組的死亡率更高。不過，對此結果應謹慎看待，因為該研究是注冊研究而非嚴格的隨機、對照試驗，故其結果也就缺乏足夠的說服力。事實上，在住院期間及隨訪1個月時，TAVR組和SAVR組的全因死亡率差異并不很顯著，說明TAVR的安全性不劣于SAVR。至于隨訪1年時的結果，即使使用傾向評分匹配分析，由于有些因素的混雜作用并不是線性的，它們難以被準確校正，而許多潛在的混雜因素可能還未被校正，所以所獲分析結果仍可能存在較大的缺陷。

2 多種入路途徑都是可行的

目前，施行TAVR時的最主流入路途徑為經股動脈，其次是經心尖，其他如經鎖骨下動脈、頸動脈、胸主動脈、腹主動脈、髂動脈和腋動脈等僅見少量病例報告。但2016年發表的多項研究顯示，施行TAVR時多種入路途徑都是可行的。

Arai等[5]分析了467例經股動脈、289例經升主動脈和42例經心尖施行TAVR的患者數據，發現經股動脈入路患者的術后30 d死亡率有較經升主動脈入路患者低的趨勢（分別為5%和9%，P=0.057），而經升主動脈與經心尖入路患者的術后30 d死亡率沒有差異（分別為9%和14%，P=0.283）。該研究的結論是：對經股動脈入路不可行的患者，經升主動脈入路可作為經心尖入路的替代入路途徑。另外一項研究也得出了類似的結論[6]。Fiorina等[7]的研究顯示，經腋下動脈和經升主動脈施行TAVR的手術成功率、術后30 d的安全性和1年的有效性相當。Biancari等[8]對199例外科手術風險接近的TAVR后患者數據進行了傾向評分匹配分析，結果顯示經股動脈入路患者的短期及長期生存率均高于經心尖入路患者，與既往的一些研究結論一致。Ciuca等[9]的研究顯示，與經鎖骨下動脈施行TAVR（60例患者）相比，經心尖施行TAVR（142例患者）的圍術期死亡率有升高的趨勢（分別為1.7%和8.4%，P=0.06），但1和2年死亡率沒有差異。一項研究以“英國TAVR注冊研究”數據為基礎比較了各種入路途徑TAVR后的患者（3 962例）結局，主要終點為2年生存率。結果發現，與經股動脈TAVR患者相比，經鎖骨下動脈TAVR患者的2年生存率沒有差異，而經心尖和經主動脈TAVR患者的2年生存率均降低[10]。經頸動脈入路是施行TAVR的又一新入路途徑，其優點[11]包括：①入路途徑短且直，輸送系統易于控制，瓣膜位置容易調整，若植入自膨脹瓣膜還可實現回收；②血管淺顯，容易分離、縫合；③血管較粗大，可使用較大鞘管。較大樣本量的病例研究顯示，經頸動脈TAVR安全可行[12]。新近，經股靜脈—下腔靜脈—腹主動脈入路也成為施行TAVR的一種新入路途徑。初步的小樣本量研究顯示，該入路途徑亦安全可行[13]。

綜上所述，目前施行TAVR的入路途徑處于多種途徑并存、“百花齊放”的局面。不過，總體來看，經鎖骨下動脈與經股動脈入路的生存率相近，這兩種入路途徑為優選途徑；經升主動脈與經心尖入路的生存率相近，但劣于前兩種入路途徑，應在前兩種入路途徑不可行時選用。經頸動脈和經股靜脈—下腔靜脈—腹主動脈入路也可能是較好的入路途徑，但還需有更多的臨床證據。

3 極簡式TAVR開始興起

傳統的TAVR是在具備全身麻醉、經食道超聲檢查、外科醫師甚至體外循環系統在場備臺的雜交手術室中進行的，這樣可以最大程度地保障手術的安全性。隨著技術的改進及經驗的積累，TAVR已變得越來越安全。一些學者認為，TAVR可以經皮冠脈介入術那樣的方式進行，因此提出了極簡式（minimalist approach）TAVR的概念[14]。極簡式TAVR在傳統的導管室中進行，對患者使用局部麻醉聯合輕度鎮靜（按術者要求由護士而非麻醉師短暫給予芬太尼和咪達唑侖），然后在經胸心臟超聲檢查儀的監測下，通過股動脈入路施行TAVR，皮下穿刺、血管縫合器縫合，給予尿套而非導尿管，不需麻醉師上臺、外科醫師在場備臺或協助，大大簡化了傳統TAVR的繁瑣、復雜的手術方式。Babaliaros等[14]進行的一項研究共納入142例患者，分別對他們施行極簡式和傳統TAVR（兩組患者的外科手術風險接近）。結果顯示，極簡式TAVR均獲成功（1例患者術中轉為氣管插管），而傳統TAVR導致3例患者發生操作相關的死亡。極簡式TAVR組的手術時間、重癥監護室居留時間、住院時間以及費用均大大低于傳統TAVR組，而兩組患者的術后30 d死亡率、腦卒中發生率和隨訪中期的死亡率沒有差異。該研究提示，極簡式TAVR的安全、有效性不劣于傳統TAVR，且能減少手術時間、住院時間以及降低相關費用。Jensen等[15]的研究也證實了極簡式TAVR的可行性及優點。Jabbar等[16]的研究顯示，在局部麻醉下施行TAVR的安全性不劣于全身麻醉下施行TAVR，且能減少手術時間、住院時間以及降低相關費用，進一步證實了極簡式TAVR的可行性。大型注冊研究“AQUA”研究[17]共納入17 919例患者，比較了有無外科醫師在場備臺對TAVR結局的影響。結果發現，雖然無外科醫師在場備臺組患者的年齡較大、外科手術風險較高，但住院期間的死亡率與有外科醫師在場備臺組沒有差異。該研究證實，無外科醫師在場備臺的TAVR是安全的，為極簡式TAVR的可行性提供了強力證據。目前，由于簡單、安全、有效、費用低，極簡式TAVR已為越來越多的臨床中心所接受[18]。

4 人工瓣膜的耐久性引發關注

Sawaya等[19]的研究顯示，Sapien瓣膜的耐久性良好，隨訪5年內，410例患者的植入瓣膜均未出現明顯退化。然而，公布于2016年歐洲血運重建大會上的一項有關早期TAVR用瓣膜長期耐久性的研究卻顯示，第一代TAVR用瓣膜半數會在8年內退化[20]。該研究共納入704例患者，他們的平均年齡為82歲，在2002年4月—2011年5月間接受TAVR。隨訪時間5年以上。排除死亡、術后30 d內植入失敗和施行瓣中瓣手術治療等患者，共有378例患者接受了為期10年的隨訪，隨訪時使用超聲心動圖檢查病情。隨訪結果顯示，100例存活5年以上患者的植入瓣膜出現了退化，退化的定義為與心內膜炎無關的術后30 d后出現的中、重度瓣膜反流或主動脈狹窄（平均梯度≥20 mmHg）。退化的瓣膜約2/3表現為瓣膜反流、1/3表現為主動脈狹窄，極少數同時存在瓣膜反流和主動脈狹窄現象。絕大多數植入瓣膜的退化發生在術后5 ～ 7年。植入瓣膜8年退化的Kaplan-Meier法估計值接近50%。該研究給我們帶來了重要啟示，即在目前條件下，應警惕TAVR用于太年輕、預期壽命較長的患者。當然，植入瓣膜出現退化后可施行瓣中瓣手術再次植入瓣膜，但2枚瓣膜的預期累計壽命可能也就15 ～ 20年。而且，如原植入的瓣膜型號較小，再次植入瓣膜時施行瓣中瓣手術亦不一定適合。一般來說，外科生物瓣的壽命可達15年。TAVR用瓣膜的材質與外科生物瓣相同，理論上其壽命應和外科生物瓣相同。但該研究結果提示，TAVR用瓣膜的壽命可能要較外科生物瓣短，此有些令人意外。筆者認為可能的原因包括：①手術因素。TAVR用瓣膜在裝載壓縮或球囊擴張時受到了損傷。②血流動力學因素。由于瓣膜縫合方式不同或展開不全，TAVR用瓣膜的血流動力學效應與外科生物瓣不同。③患者因素。TAVR治療患者的年齡更大、病情更危重、合并癥更多，因此植入瓣膜本身就易鈣化。

5 國產瓣膜趨于成熟

全國至今約有10多個省、市的20余家醫院完成了共計600余例TAVR，其中北京阜外心血管病醫院、浙江大學附屬第二醫院、四川大學華西醫院和上海復旦大學附屬中山醫院這4家醫院完成的TAVR量較大，是國內較成熟的TAVR中心，且植入的大多數是國產瓣膜。目前，杭州啟明醫療器械有限公司研發的Venus-A瓣膜、上海微創醫療器械（集團）有限公司研發的VitaFlow瓣膜、蘇州杰成醫療科技有限公司研發的J-Valve瓣膜的臨床試驗均已完成，初步分析結果顯示這3種瓣膜安全、有效，有望在2017年獲得中國國家食品藥品監督管理總局的批準。預計國產瓣膜的售價會明顯低于進口瓣膜的售價。我國有數百萬的主動脈瓣疾病患者，而TAVR是一種前景廣闊的革命性新技術。國產瓣膜上市后很可能會成為我國TAVR用瓣膜的主流產品，從而使眾多的主動脈瓣疾病患者獲益。

6 向精細化方向發展

目前，TAVR正向精細化方向發展。回顧2016年發表的有關TAVR的研究報告，可發現許多研究都是針對TAVR的技術細節或特定的臨床問題進行的深入研究，并取得了一定的進展。下面介紹其中幾項較主要研究的情況及結果。

一項波蘭注冊研究顯示，TAVR后單用阿司匹林是可行的，可減少血管并發癥[21]?！癟VT”注冊研究[22]顯示，TAVR后植入永久性起搏器較常見，這些患者的1年死亡率及心力衰竭發生率相對較高。Condado等[23]的研究顯示，TAVR前進行頸動脈血管評估并不能降低腦卒中發生率。Gaglia等[24]的研究顯示，女性患者接受TAVR后的血管并發癥發生率較高，但術后30 d及1年的死亡率更低。Regueiro等[25]分析了20 006例TAVR后的患者資料，結果顯示他們的感染性心內膜炎發生率為1.1%/（人·年），中位發生時間為5.3個月（四分位時間，1.5 ～ 13.4個月），年輕、男性、糖尿病和中至重度瓣周漏患者更易發生感染性心內膜炎。主動脈瓣狹窄可并發不明原因的消化道出血，這被稱為Heyde綜合征，血管性假血友病因子（von Willebrand factor， VWF）多聚體水平降低是其發生的重要機制之一[26]。Van Belle等[27]的研究發現，TAVR可糾正VWF多聚體水平的異常降低，但殘存的瓣周漏會影響VWF多聚體水平的恢復，有殘存瓣周漏患者的VWF多聚體水平多較低；VWF多聚體水平可非常準確地預測瓣周漏，且與患者術后的1年死亡率明顯相關。“CLEAN-TAVI”研究[28]探討了腦保護裝置對TAVR相關腦卒中的預防作用。該研究共納入100例患者，隨機分為器械保護組和無保護組，結果顯示器械保護組患者顱腦損害的新發病變個數及其體積均少（?。┯跓o保護組患者，但因樣本量較少，兩組患者的腦血管事件發生率沒有差異。該研究提示，血栓保護裝置可能對TAVR相關腦血管事件的預防是有效的。

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