藥物致獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥分析

樓小華 黃明偉 嚴(yán)建平

藥物致獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥分析

樓小華 黃明偉 嚴(yán)建平

目的 探討藥物致獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥的病因和安全醫(yī)療。方法 回顧性分析本院治療25例藥物致獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥患者的病因、臨床特點(diǎn)、治療、誤診原因和隨訪結(jié)果。結(jié)果 藥物致獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥可出現(xiàn)程度不一的出血表現(xiàn)。病因以殺鼠藥中毒最為常見，普通患者予每日維生素K1針20～30mg治療有效，嚴(yán)重的患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合新鮮冰凍血漿和凝血酶原復(fù)合物治療可有效控制。結(jié)論 藥物致獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥早期治療效果顯著，建議初始治療予以常規(guī)劑量維生素K1。

藥物導(dǎo)致 維生素K1缺乏 安全醫(yī)療

獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥是急診常見的凝血功能障礙原因之一，常見于殺鼠藥中毒、應(yīng)用廣譜抗生素、口服維生素K拮抗劑、吸收不良、肝功能損害等導(dǎo)致。可表現(xiàn)為皮膚、黏膜、內(nèi)臟出血，病情嚴(yán)重時可危及生命，本病常誤診、漏診，但早期有效干預(yù)，可明顯改善預(yù)后。本文探討藥物致獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥的病因和安全醫(yī)療。報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2012年9至2014年9月本院急診就診的藥物致獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥患者25例，其中男11例，女14例；年齡19～89歲，中位年齡46歲。患者出現(xiàn)輕重不一的出血表現(xiàn)，其中皮下出血12例，腦出血2例，鼻衄3例，牙齦出血10例，咯血2例，黑便4例，血尿14例。有3例患者因嚴(yán)重失血，血紅蛋白（Hb）＜80g/L，予輸注紅細(xì)胞治療。納入標(biāo)準(zhǔn)［1］：（1）臨床上有輕重不一出血表現(xiàn)。（2）凝血酶原時間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞2倍正常高限，凝血酶時間（TT）、血小板（Plt）無明顯異常。（3）維生素K1治療有效。（4）如患者檢測凝血因子，則Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子活性呈不同程度的下降。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝病，總膽紅素＞3倍正常高限。（2）長期服用華法林或其他抗凝藥物。

1.2 方法 記錄患者病史，監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能、凝血因子、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室資料，治療經(jīng)過，出院后隨訪情況。隨訪時間至2015年9月。治療方法：停止接觸和攝入可能引起凝血功能障礙的藥物或毒物，明確6h內(nèi)口服毒物的患者予以洗胃治療。根據(jù)病情分三組治療方案：PT＜50s，無顯著失血的患者僅予維生素K1 20～30mg/d靜脈輸注。PT 50～100s 或有明顯失血的患者，予維生素K1 30mg/d 靜脈輸注，并予新鮮冰凍血漿200～400ml補(bǔ)充凝血因子。PT＞100s，除上述治療外，同時輸注凝血酶原復(fù)合物10～20IU/kg 聯(lián)合治療。監(jiān)測患者凝血功能，恢復(fù)正常后逐漸減量，1周后改口服維生素K4片 8mg/d。

1.3 檢測儀器 Plt應(yīng)用日本SYSMEX公司XT-4000i血液細(xì)胞分析儀檢測。PT、INR、TT、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性應(yīng)用法國STAGO公司STA-R EVOLUTION全自動凝血分析儀檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件分析，計量資料以（x±s）表示，治療前后患者的PT、INR、TT、Plt、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性采用配對t檢驗(yàn)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病因 口服溴鼠靈或溴敵隆等抗凝血鼠藥18例；皮膚接觸農(nóng)藥（藥名不詳）2例；否認(rèn)攝入鼠藥，后經(jīng)司法鑒定中心檢測出血液中含鼠藥1例；曾使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉針或頭孢哌酮鈉針4例。

2.2 療效 經(jīng)過治療，所有患者出血停止或好轉(zhuǎn)，見表1。

表1 患者治療前后的凝血指標(biāo)比較（x±s）

2.3 隨訪 23例患者PT恢復(fù)正常出院，出院后予維生素K4 8mg/d口服治療，其中2例鼠藥中毒老年女性患者于2周內(nèi)再出血回院治療，予維生素K1針20mg/ d靜脈滴注1周后出院，序貫口服維生素K4片，4mg 3次/d，3個月后逐漸停藥，未再出血。死亡2例，1例患者因嚴(yán)重腦出血，腦疝，家人放棄治療，死亡；另1例為多臟器功能衰竭男性患者，最終因膿毒性休克死亡。

3 討論

成人獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥是急診常見的凝血功能障礙疾病，病因［2］常見于：（1）吸收障礙：嚴(yán)重營養(yǎng)不良，腸道吸收功能障礙，膽鹽缺乏，使用廣譜抗生素后腸道菌群失調(diào)。（2）利用障礙：嚴(yán)重肝功能損害導(dǎo)致肝臟維生素K存儲和合成相關(guān)凝血因子減少，香豆素類抗凝藥或抗凝血類殺鼠藥抑制維生素K活性。缺乏維生素K致使血中維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）大量生成，肝臟合成無凝血活性的凝血因子。

天然維生素K是脂溶性維生素，正常飲食下人體每日可通過綠葉蔬菜和植物油中攝取300～500μg維生素K1［3］，而維生素K2需要由腸道內(nèi)細(xì)菌合成，儲存于肝臟。維生素K的生理作用是作為γ-谷氨酰羧化酶的輔因子，在肝臟將凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的含谷氨酸殘基側(cè)鏈羧基化，才能使這些因子具有與鈣離子結(jié)合的能力，并連接磷脂表面和調(diào)節(jié)蛋白，使這些因子具有凝血活性。維生素K在該反應(yīng)中被氧化，失去活性，須通過維生素K環(huán)氧化物還原酶（VKOR）將其還原，這就是維生素K在體內(nèi)的自循環(huán)過程［4］。因此人體每日僅需攝入少量的維生素K就可以維持生理的需要，成人維生素K每日攝入推薦100μg。

短期內(nèi)維生素K攝入減少，一般不會引起機(jī)體出血，研究表明［4］，10μg/d的攝入量維持?jǐn)?shù)周不會延長PT值，但須注意評估其風(fēng)險。本組4例因靜脈滴注含頭孢哌酮鈉針的患者，有3例為高齡，且長期存在進(jìn)食少或腹瀉狀態(tài)，出血原因是頭孢哌酮鈉主要經(jīng)膽道排泄，在腸道內(nèi)藥物濃度高，抑制腸道菌群合成維生素K2；二是頭孢哌酮鈉分子含N-甲基巰基四氮唑基團(tuán)，其可抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶［5］。與陳海飛等［1］報道一致，本資料中患者最常見的病因是殺鼠藥中毒。現(xiàn)階段國內(nèi)常見殺鼠藥為第二代抗凝血?dú)⑹髣?］，如溴鼠靈或溴敵隆等，其半衰期長達(dá)24～56d，該類毒物的脂溶性大，以口服中毒為主，罕見于皮膚吸收和呼吸道吸入，容易在肝內(nèi)聚積且難以排出，長時間抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，導(dǎo)致有活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成障礙。

藥物致獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥的治療，一是停止中毒藥物的攝入，二是維生素K的治療。維生素K1針的治療劑量差異較大，陳海飛等［1］推薦大劑量（60～240mg/d）治療。但維生素K1注射液有嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng)險［7］，提示24h內(nèi)總量＜40mg，靜脈給藥速度＜1mg/min，超劑量用藥或靜脈給藥過快時，不良反應(yīng)明顯增多。本資料25例患者初始使用20～30mg/d劑量，嚴(yán)重時聯(lián)合新鮮冰凍血漿和凝血酶原復(fù)合物單次治療，病情均得到有效控制，無不良反應(yīng)發(fā)生。患者出院后口服維生素K4片，8～12mg/d，根據(jù)病情3～6個月內(nèi)逐漸減量停藥。

綜上，藥物致獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥常表現(xiàn)多部位出血，病因常見于抗凝血?dú)⑹笏幹卸荆跏冀ㄗh予常規(guī)劑量維生素K1治療。本資料樣本量偏小，需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步證實(shí)。

［1］ 陳海飛,唐杰慶,金玲娟,等.成人獲得性依賴維生素K凝血因子缺乏癥的維生素K的序貫治療.中國醫(yī)師雜志,2011, 13(10)：1414-1416.

［2］ 陳灝珠,林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué)(第13版).北京：人民衛(wèi)生出版社.2009：944-945.

［3］ Booth SL, Suttie JW.Dietary intake and adequacy of vitamin K.J Nutr,1998,128(5)：785-788.

［4］ Wu S, Liu S, Davis CH, et al. A hetero-dimer model for concerted action of vitamin K carboxylase and vitamin K reductase in vitamin K cycle.Theor Biol,2011,279：143-149.

［5］ Matsubara T, Touchi A, Harauchi T,et al.Depression of liver microsomal vitamin K epoxide reductase activity associated with antibiotic-induced coagulopathy.Biochem Pharmacol,1989, 15, 38(16)：2693-2701.

［6］ 邱澤武,彭曉波.重視抗凝血?dú)⑹髣┲卸救嫣岣吲R床診治水平.中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2014,23(11)：1189-1191.

［7］ 中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)信息通報,2011(43)：12-26.

Objective To investigate the etiology and safety medical of drug-induced acquired deficiencies of vitamin K-dependent coagulation factors. Method Retrospective analysis was performed on the etiologies，clinical characteristics，treatment responses，misdiagnosis reasons and follow-up results of the drug-induced acquired deficiencies of vitamin K-dependent coagulation factors. Result The patients of drug-induced acquired deficiencies of vitamin K-dependent coagulation factors could occur varying severely bleeding.The most common cause wasanticoagulant rodenticides poisoning. Moderate patients could be treated by injection of vitamin K1 20-30mg per-day，severely patients needed additional of Fresh frozen plasma and prothrombin complex. Conclusion The early treatment of drug-induced acquired deficiencies of vitamin K-dependent coagulation factors is effective. We suggest initial therapy by conventional doses of vitamin K1.

Drug-induced deficiencies of vitamin K Safety medical

321000 浙江省金華市中心醫(yī)院