重癥急性胰腺炎臨床治療的研究進展

劉玉珍 綜述， 呂志武 審校

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院消化內科，黑龍江 哈爾濱 150086

重癥急性胰腺炎臨床治療的研究進展

劉玉珍 綜述， 呂志武 審校

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院消化內科，黑龍江 哈爾濱 150086

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是胰腺的急性炎癥狀態，可能涉及胰腺周圍組織或遠隔器官系統。其中，重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一種病情兇險、并發癥多、預后差、病死率較高的急腹癥，其總體病死率為20%。SAP患者一旦發生器官衰竭及感染性壞死，病死率則分別提高到30%和32%，且通常在1周內死亡。目前對SAP的治療臨床上強調個性化綜合治療，應首先采用內科保守治療，并針對不同情況合理選擇微創或手術治療。本文就近年來SAP的臨床治療進展作一概述。

重癥急性胰腺炎；內科治療；微創治療

目前對重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)的治療手段多且較成熟。內鏡下治療胰腺疾病的技術在不斷發展，內鏡下置入胰管支架在許多胰腺疾病中發揮重要作用，且與之相關的技術在不斷改進與提高。近來許多胰腺疾病在ERCP或超聲內鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)技術下成功治愈，已開拓廣闊的前景。

1 內科治療

1.1 補液，維持有效血容量 早期液體復蘇是治療的基石，在發病后的12～24 h內行液體復蘇最有益，且在72 h內進行可降低全身炎癥反應綜合征及器官衰竭的發生率。過多的液體復蘇可致腹內高壓及腹腔室隔綜合征。快速稀釋增加了膿毒癥的風險及住院病死率。美國胃腸病學會建議：乳酸格林氏液是首選的等滲晶體液，250～500 ml/h。然而，美國胰腺協會和國際協會建議補液速度為5～10 ml·kg-1·h-1[1]。日本指南建議：“短時快速”補液，150～600 ml/h以糾正休克并過渡到130～150 ml/h[2]。膠體可以減少復蘇所需的總體積，但有嚴重膿毒癥和感染性休克者不推薦使用[3]。羥乙基淀粉酶與生理鹽水相比增加腎臟替代治療的風險[4]。心率<120次/min；Hct： 35%～44%；MAP： 65～85 mmHg及尿量>0.5～1 ml·kg-1·h-1可作為復蘇的終點。

1.2 營養支持 危重患者有營養不良的風險應盡早行營養支持[5]。在SAP中，基于饑餓的經口進食是安全的，無需癥狀消失及生化指標正常。研究表明，維護腸道屏障功能和時機對SAP患者的恢復至關重要。早期腸內營養(enteral nutrition，EN)可能以兩種方式降低感染并發癥：(1)EN與全胃腸外營養(total parenteral nutrition，TPN)相比可降低導管相關感染；(2)EN可維持腸黏膜屏障的完整性，減少24 h內小腸細菌移位。早期EN明顯減少相關感染及高血糖(證據不夠充分)的發生，降低了病死率及住院時間。Qin等[6]發現早期EN組CRP水平明顯降低，且Wu等[7]稱SAP患者行早期EN可使較高水平的CRP在短時間內恢復正常。而肺部并發癥無顯著性差異。所以，EN越來越被提倡，但時機仍有爭議。Petrov等[8]發現，SAP患者入院后48 h內行EN比晚期EN或TPN明顯降低多器官功能衰竭、胰腺感染并發癥發生率/病死率。而在48 h后行EN未有明顯減少并發癥，但證據不足。總之，目前研究明確表明，SAP患者早期行EN優于TPN，但對是否越早進行EN越好的證據不足。EN的途經可經胃或幽門后。目前推薦的胃喂養速度為10 ml/h，且每小時增加10 ml，直到每小時提供胃殘存量<250 ml[5]。

1.3 抗生素治療 胰腺感染壞死是SAP患者死亡的主要原因，腸道功能障礙和腸道細菌移位是感染的主要機制,且在發病后的72 h。胰腺感染的發生在第1個24 h內從33%上升到75%，在48 h及96 h內差異有統計學意義。感染的峰值多在發病后的第3～4周。目前最主要的問題是抗生素的適應證、選擇及治療時間[9]。幾個前瞻性試驗表明，使用抗生素與不使用者相比顯著降低胰腺感染壞死及膿毒癥的發生率[10-12]。因此，建議所有SAP患者使用廣譜抗生素。對于輕癥AP不推薦使用。最近的文章傾向于建議避免預防性使用抗生素[13]。Iganatavicius等[14]認為，預防性使用抗生素不影響病死率，但可能會減少介入及手術治療。CT顯示胰腺壞死30%者應考慮預防性使用抗生素，使用7～14 d。β內酰胺類優于喹諾酮類，奎諾酮和甲硝唑對減少胰腺感染及降低住院病死率無益。只有亞胺培南可以顯著減少胰腺感染性壞死。總之，到目前為止還沒有證據表明SAP患者應常規預防性使用抗生素。

1.4 蛋白酶抑制劑 蛋白酶抑制劑在治療輕癥AP到SAP中的作用仍不明確，盡管之前的研究表明其可以降低邊界病死率。一個隨機對照試驗表明，連續區域動脈蛋白酶抑制劑灌注治療對SAP或急性壞死性AP有效[15-17]。另一項研究對1 036個總樣本量進行綜合分析發現，蛋白酶抑制劑對預防SAP相關死亡有效，且能有效預防胰腺假性囊腫、腹腔內囊腫、腸梗阻及外科干預。但不能明顯改善臨床結果及明顯降低死亡風險[18]。與甲磺酸加貝酯相比較，蛋白酶抑制劑能有效減少呼吸衰竭、腎衰竭、消化道出血、代謝紊亂(細節未知)膿毒癥及缺氧等并發癥的發生。目前沒有確鑿的證據支持靜脈使用蛋白酶抑制劑可預防SAP患者的死亡[19-21]。

1.5 質子泵抑制劑(PPI) PPI對SAP的療效仍有爭議。目前的一些研究表明PPI不影響SAP患者的臨床結果[22]。使用PPI可能導致病死率增加且患者發生上消化道出血、器官衰竭及入ICU治療的風險顯著高于未使用者。Hackert等[23]發現，泮托拉唑對改善SAP患者的預后可能有關，因其可使血清脂肪酶活性下降，減輕胰腺的損傷程度，同時有一定的抑菌及抗炎作用，但不影響SAP的病程，如住院時間、開始進食及疼痛緩解的時間。Fettach等[24]認為，蘭索拉唑能有效抑制胰腺外分泌腺，可能對胰腺疾病有益。PPI治療SAP的效果可能與患者的條件有關，患者的病情也許會掩蓋PPT對SAP的治療效果。關于如何使用PPI及SAP患者使用PPI的效果需近一步研究。

2 內鏡治療

2.1 內窺鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiepancreatography，ERCP)和十二指腸乳頭肌切開術(endoscopic sphincterotomy，EST) 膽源性胰腺炎的發病機制尚不明確，通常認為膽結石導致Vater壺腹持久或短暫受壓導致胰管內壓力升高且胰酶在胰管內提前激活。胰腺炎是ERCP術后的常見并發癥。急性膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis，ABP)行ERCP可加重AP。ABP行ERCP治療的作用及時機仍有爭議。2013年版的“中國急性胰腺炎的診斷和治療指南”建議內鏡下鼻膽管引流術(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)和EST作為重癥ABP開始發病的48～72 h內的標準治療方法，胃腸減壓、經空腸的EN和ENBD應同時進行[25]。有文獻報道，ENBD后可應用三腔胃腸管(即胃腸減壓管、空腸營養管作為一個管通過三腔胃腸管)，患者耐受性好且利于SAP的恢復，因無早期并發癥(如鼻腔潰瘍或出血)可留置7～35 d[26]。美國胃腸病學會公布的新指南：ABP患者并發急性膽管炎24 h內可行ERCP治療。一項薈萃分析表明，ABP患者早期行ERCP治療可獲益[27-28]，而隨后的文章認為,如患者不存在膽管炎行ERCP治療無益，患者存在持續性膽總管結石則更適合行ERCP[29-31]。Neoptolemos等[32]研究表明ABP患者由內鏡專家行ERCP治療是安全的，重癥ABP早期行ERCP治療可減少并發癥及住院時間。唐悅峰等[33]認為，EST可減少膽管炎和胰腺壞死的發生，降低ABP并發癥發生率及病死率，且對血流動力學影響較小。但存在不足，EST破壞了乳頭肌功能，造成胰液膽汁反流，加重膽管感染，術后可能存在瘢痕狹窄導致膽胰管出口阻塞。

2.2 胰管支架和鼻胰管引流(nasopancreatic drainage，NPD) 引流胰液可選擇行NPD或放置胰管支架。二者利于修復胰管損傷防止炎癥加重。放置胰管支架的并發癥，如支架脫落、支架阻塞、支架移位、胰管損傷及早期感染阻塞。AP患者懷疑存在急性梗阻性化膿性膽管炎(acute obstructive suppurative pancreatic ductitis，AOSPD)需行引流操作時應首先考慮到NPD[34]。ABP患者早期行ERCP暫時性放置胰管支架與單獨行EST及取石相比可明顯減少并發癥，改善臨床結果[35]。

3 外科治療

3.1 開腹手術 開腹手術是壞死組織清除使用最廣泛的方法，術后并發癥發生率34%～95%，且病死率為20%～60%。目前病死率減少了12%。其預后因素與SAP早期出現器官衰竭有關，出現越早病死率越高。G?tzinger等[36]發現，3周內行開腹手術的病死率為46%，而3周后的病死率為25%。因此，SAP早期行開腹手術無益，延遲手術可明顯改善預后，最好延遲到發病后的第4周。壞死越重，分隔越多，越應選擇開腹手術。

3.2 經皮引流 Freeny等[37]首先提出，經皮引流是感染性壞死性胰腺炎的標準治療策略，是發病前3周的一線治療[38]。在行引流的大鼠模型中發現其能抑制炎癥反應，減輕胰腺組織中COX-2和iNOS的表達，促進胰腺細胞凋亡，顯著提高凋亡蛋白的表達，對胰腺的自我修復有益[39]。胰腺感染壞死單獨使用經皮引流的有效率為40%。術后并發癥及相關病死率分別為20%和28%[40]。常見并發癥有腹腔出血、結腸穿孔、腸瘺及胰瘺。經皮引流方法有兩種：(1)“升壓方法”：主要目的是改善患者狀態，延遲手術直到壞死出現更好的分隔。(2)“降壓方法”：主要優點是一次性清除壞死組織。

3.3 腹膜后途徑 多達88%的情況下，用此方法清除壞死組織則不需后期的開腹手術。總體病死率為17%，并發癥發生率為46%。主要并發癥有結腸瘺、胃十二指腸穿孔、腸瘺、胰瘺及腹膜后出血。此法主要適用于胰尾及胰周壞死，是當前臨床實踐中最常見的方法。1998年首次被Gamibez描述[41]。壞死組織在2周內被清除的病死率為75%，在癥狀出現后的4周可逐漸下降到5%[42]。

3.4 內窺鏡方法 內窺鏡是治療感染壞死性胰腺炎有前途的方法。文獻報道病死率減少5.6%，并發癥發生率為28%。常見并發癥有出血、腹腔穿孔和腹膜炎。此法僅用于無菌性壞死和炎癥后的假性囊腫[43]。盡管通過十二指腸的方法已被描述，但實踐中經胃的途徑最常用，且于1996年被Baron等[43-44]首次提出。

3.5 腹腔鏡方法 此方法最少使用。主要缺點是患者的病情必須穩定，且大網膜及腸系膜脂肪會阻礙鏡子通過較小的囊或腹膜后腔。文獻[40]報道，80%的患者行腹腔鏡治療后不需外科手術治療，病死率接近10%。與傳統的開腹手術相比，腹腔鏡方法實現了較低的并發癥發生率(特別是胰瘺腸瘺)，降低了傷口感染率，縮短了住院時間[43-45]。總之，研究發現非手術方法清除胰腺壞死組織的預后優于手術方法。Uomo等[46]發現ABP行非手術治療有22.5%的患者發生外分泌功能障礙，而Sabater等[47]發現25%的患者術后出現外分泌功能障礙，非手術組發生胰腺內分泌功能障礙低于手術組。手術組腹腔積液和復發(包括假性囊腫、膽管擴張及胰管狹窄)再入院明顯高于非手術組。

4 其他方法

4.1 重組人可溶性血栓調節蛋白(recombinant human soluble thrombomodulin，RTM) RTM在SAP早期控制凝血異常，防止缺血發展為壞死。因其無出血等嚴重不良反應，在發生DIC時常用(已被日本醫療保險制度批準)。研究發現，使用RTM者胰腺壞死的發生率明顯低于未使用者，并能明顯改善預后[48]。

4.2 重組人活化蛋白C(human recombinant activated protein C，Xigris) 胰腺血管床的微血管血栓是胰腺壞死的調解員。Alsfasser等[49]發現，在SAP的動物中使用Xigris可減輕炎癥并改善預后，且未增加出血風險。因此，SAP伴全身炎癥反應及持續器官功能障礙者24 h輸注Xigris是安全的，96 h的輸液可出現膽紅素升高，但需進一步研究[50]。

4.3 胰島素 胰島素通過刺激脂蛋白酶活性，從而降低甘油三酯轉化為脂肪酸和甘油。使用胰島素使血糖維持在<200 mg/L，患者腹痛、惡心及嘔吐癥狀明顯改善，3～4 d后脂肪酶及淀粉酶將至正常水平。其他降低血清甘油三酯水平的方法：血漿置換、載脂蛋白CⅡ及肝素[51]。

5 新的治療策略

鈣結合蛋白S100A12(calcium binding protein S100A12，S100A12)在中性粒細胞、血液及腦脊液等組織中表達，在炎癥調節中起關鍵作用。Rouleau等[52]發現，小鼠靜脈注射S100A12后促進骨髓細胞轉移到外周血，活化的中性粒細胞使其到達炎癥區域并釋放大量細胞因子及炎癥介質引起全身炎癥反應。在SAP中S100A12明顯增高，我們希望通過抑制其表達，中性粒細胞的過度激活將會被控制，從而減輕SAP的炎癥反應。S100A12抗體可能是SAP的新的治療策略[53]。

總之，目前SAP的治療多采用內科保守治療，雖然各種內科治療的方法及藥物的使用仍有爭議，但已成熟應用于臨床，且患者多好轉出院。當今內鏡技術在不斷發展，且治療效果顯著，并越來越受歡迎。我們應不斷提高診療技術，針對發病機制尋找治療的突破口，關于目前治療方法的利弊及時機仍需進一步研究。

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(責任編輯：李 健)

The progress of clinical treatment of severe acute pancreatitis

LIU Yuzhen, LV Zhiwu

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China

Acute pancreatitis (AP) is an acute inflammation of the pancreas, may be involved in pancreatic tissue around or distant organ system. Among them, severe acute pancreatitis (SAP) is a serious disease, more complications, poor prognosis and high mortality rate of acute abdomen, the overall mortality rate of patients is 20%. When organ failure and septic necrosis occur, the mortality rates are increased to 30% and 32%, respectively, and the SAP patients usually die within a week. At present, SAP treatment emphasizes the individualized and comprehensive treatment, medicine conservative treatment should be used firstly, according to different situations, minimally invasive or surgical treatment should be chosen reasonably. This paper introduced a brief comprehensive clinical treatment on SAP in recent years.

Severe acute pancreatitis; Medical treatment; Minimally invasive treatment

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.05.030

劉玉珍,碩士研究生，研究方向：胰腺疾病。E-mail：934278005@qq.com

呂志武,碩士生導師，研究方向：胰腺疾病。E-mail：944377508@qq.com

R576

A

1006-5709(2017)05-0589-05

2016-07-06