IL-21在HBV感染中的作用

李 媛， 黃古葉

(廣西中醫藥大學第一附屬醫院 肝病科， 南寧 530023)

IL-21在HBV感染中的作用

李 媛， 黃古葉

(廣西中醫藥大學第一附屬醫院 肝病科， 南寧 530023)

IL-21是一種活化的CD4+T淋巴細胞分泌的細胞因子，能夠影響各種淋巴細胞的功能。值得注意的是，IL-21介導的細胞和體液免疫應答在決定病毒感染的結局方面起著重要作用。介紹了關于IL-21在HBV感染中起重要作用的研究進展。病毒特異性CD4+T淋巴細胞分泌的IL-21在維持CD8+T淋巴細胞應答和促進B淋巴細胞應答方面起著關鍵作用，對于有效地控制病毒至關重要。然而，IL-21作為炎癥介質也參與乙型肝炎相關肝硬化的發展和肝損傷的加重。因此，認為在HBV感染中IL-21是一種免疫調節細胞因子。免疫治療策略的目的是在HBV感染中優化IL-21的有益作用，這在未來可能是一個嚴峻的挑戰。

肝炎病毒， 乙型； 淋巴細胞活化； 白細胞介素21； 綜述

HBV是一種非細胞病變病毒，可引起肝臟疾病的不同結局，從急性自限性感染到慢性肝損傷，還可能導致肝纖維化、肝硬化和肝癌。有證據表明，細胞因子介導的免疫反應在決定HBV感染的臨床轉歸方面發揮關鍵作用。

IL-21是在2000年由Parrish-Novak等[1]克隆并鑒定出的一種新的細胞因子，分子組成包含4個α螺旋簇細胞因子結構域，有133個氨基酸殘基。由于其共用γc作為受體亞單位，因此又將IL-21歸屬于γc依賴的細胞因子家族，同屬該族的細胞因子還有IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15等，這些細胞因子在結構和功能上也有一定的相似或相關之處[2]。IL-21主要由活化的CD4+T淋巴細胞分泌，由于其受體表達于多種免疫細胞(B淋巴細胞、T淋巴細胞、NK細胞)，因此可以發揮重要的免疫調節作用[3]。在特定的刺激物存在時，IL-21能夠促進T 淋巴細胞增殖及分化，誘導細胞毒性T淋巴細胞(CTL)產生；調節B淋巴細胞增生，誘導免疫球蛋白的產生，促進抗體同類型轉化，參與趨動B淋巴細胞分化成漿細胞，協助CD8+T淋巴細胞的增殖與活化，參與促進輔助性T淋巴細胞(Th)17的分化；促進NK細胞增生并分泌IFNγ、IFNα，增強NK細胞活性，尤其與NK細胞的功能調節密切相關[4]。HBV感染后，患者的IL-21水平和IL-21+CD4+T淋巴細胞頻率均升高，且與疾病的嚴重程度相關，由CD4+T淋巴細胞分泌的IL-21可促進B淋巴細胞和抗體反應，誘導CD4+T、CD8+T淋巴細胞及NK細胞的發育，參與抗病毒效應的免疫應答，也可能參與肝臟的炎性損傷[5-6]。

1 IL-21在細胞免疫應答中的作用

HBV感染機體后，由NK細胞、單核細胞、巨噬細胞及含有IFN的細胞因子的天然免疫系統立即啟動，參與機體的天然免疫應答。NK細胞是IL-21的靶細胞，在IL-7及IL-15的聯合作用下與IL-21受體結合，促進NK細胞增殖，并分泌大量IFN及趨化因子[7]，有利于各種細胞因子抑制病毒復制，甚至清除病毒。

天然免疫應答是肝細胞抵抗HBV感染的第一道防線，機體免疫功能正常時，成人感染HBV后可將其徹底清除。但是單純的天然免疫應答一般不能徹底清除病毒，需要由B淋巴細胞及T淋巴細胞介導的特異性免疫應答參與反應。有研究[8]發現，在HBV感染的轉基因鼠模型中，成年鼠體內IL-21的表達顯著高于幼年鼠，HBV的免疫應答與年齡存在相關性。同樣，人嬰兒期感染HBV常導致慢性持續感染，而在成年期感染通常導致急性反應和病毒清除，可見IL-21在HBV感染后的年齡依賴性中發揮著關鍵作用[9]。HBV感染機體后，活化NK細胞，激活樹突狀細胞，機體啟動相應細胞免疫反應，加速CD4+T淋巴細胞及特異性CD8+T淋巴細胞的活化。在這一過程中，常出現CD4+T淋巴細胞功能耗竭，導致CD8+T淋巴細胞功能缺失及病毒持續感染[10]。有研究[11]表明，CD4+T淋巴細胞分泌的IL-21對維持CD8+T淋巴細胞的功能發揮重要作用。IL-21可促進CD8+T淋巴細胞分泌效應分子，增強HBV感染過程中CD8+T淋巴細胞的應答，維持CD8+T淋巴細胞的殺傷功能，在控制感染慢性化和清除病毒中發揮重要作用。

有橫向隊列研究[11]數據顯示，慢性HBV攜帶者(inactive carrier，IC)的特征是HBV DNA低水平或無法檢測，其血清IL-21濃度高于免疫耐受期患者。慢性乙型肝炎(CHB)患者血清中IL-21水平升高，并與健康對照組相比有統計學差異[12]。雖然IL-21在CHB和IC患者中的水平相當，但在非特異性(佛波酯和離子霉素)或特異性(HBV核心抗原或多肽)刺激后，IC患者IL-21+CD4+T淋巴細胞或IL-21+CXCR5+CD4+T淋巴細胞的頻率比CHB患者高[11,13]。然而，最近的一項研究[14]沒有得到類似的結果。這一差異可能是由于患者的選擇，病毒載量或病毒抗原影響CHB患者HBV特異性CD4+T淋巴細胞的應答。有趣的是，該研究[14]發現急性乙型肝炎(acute hepatitis B，AHB)患者中HBcAg特異性IL-21+CD4+T淋巴細胞的頻率顯著升高。這類細胞亞群與HBV DNA水平呈負相關，但在CHB患者中與HBc18～27特異性CD8+T淋巴細胞分泌的IFNγ呈正相關。此外，AHB患者中HBcAg特異性CD4+T淋巴細胞分泌的IL-21可增強CHB患者CD8+T淋巴細胞IFNγ和穿孔素的表達。這些數據表明，HBcAg特異性CD4+T淋巴細胞分泌IL-21的應答可以通過IL-21信號傳導來促進CD8+T淋巴細胞的抗病毒活性。值得注意的是，在這項研究中，體外IL-21可以維持HBc18～27特異性CD8+T淋巴細胞的存活和功能。體外實驗[15]證實，IL-21可以增強HBcAg特異性IFNγ+CD8+T淋巴細胞的增殖，血清IL-21水平在CHB組高于免疫耐受組，與血清HBV DNA和HBeAg呈正相關，但與既往相關系列的文獻結論不一致。研究者認為可能由于不同研究的CHB患者處于發病過程的不同階段。因此，IL-21的表達上調是機體應對病毒感染的重要應答反應，可通過細胞免疫效應CD8+T淋巴細胞控制HBV復制。同時有研究[16]報道，HBV/HIV-1共感染者在體外加入IL-21可以恢復部分HBV特異性CD8+T淋巴細胞的應答功能，但在HBV單一感染者中無此作用。因此，IL-21對CD8+T淋巴細胞應答的影響及其相關機制還需要進一步探索。

2 IL-21在體液免疫中的作用

抗-HBs和抗-HBe的出現提示慢性HBV感染者的結局較好。T淋巴細胞依賴性抗體應答產生的最關鍵部位是二級淋巴器官中淋巴濾泡的生發中心。濾泡性輔助性T淋巴細胞(follicular T helper，Tfh)是CD4+T淋巴細胞的亞群，主要存在于B淋巴細胞濾泡，通過分泌高水平的IL-21幫助生發中心的B淋巴細胞發育成產生抗體的細胞[17]。事實上，越來越多的證據[18-20]支持肝臟作為一個二級淋巴器官可以引發經典的CD4+和CD8+T淋巴細胞應答的觀點。雖然一般認為引發肝臟免疫有利于肝臟固有的致耐受性[21]，但最近來自人類HBV實驗動物模型的數據[8-9]表明依賴于年齡的免疫應答有助于肝臟的免疫激活和抗病毒免疫。另外，肝臟淋巴組織有能力支持B淋巴細胞應答的分化和成熟，以及Tfh細胞的啟動[9]。由于來自肝臟Tfh細胞的IL-21表達增加，以及B淋巴細胞表達IgG的數量增加，成年受體小鼠可以產生一種有效的體液免疫應答，從而導致HBsAg的終生清除[8]。然而，在供體沒有IL-21R脾細胞的情況下，成年小鼠無法產生抗-HBs，而導致HBV抗原持久性[8]。盡管表型與Tfh細胞類似，但敲除IL-21R的CD4+T淋巴細胞缺乏輔助B淋巴細胞活性[22]。因此，淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒感染的IL-21R敲除小鼠，在長時間存活的血漿細胞和一段時間內抗病毒抗體應答的維持中表現出一種嚴重的缺陷，突出IL-21在病毒感染的體液免疫中的重要性[22]。

在有關替比夫定治療的一項橫向隊列研究[11]中發現，HBeAg陽性的CHB患者在抗病毒治療12周時血清IL-21高濃度與HBeAg血清學轉換有關，是一個獨立于其他常見參數 (例如HBV DNA和ALT水平)的強有力的預測因子。這些數據表明，血清IL-21水平可以作為HBeAg血清學轉換的免疫標志物[23]。然而，HIV/HBV共感染者在HBV活動期聯合抗逆轉錄病毒治療下，未顯示出任何證據支持IL-21和HBeAg血清學轉換有關[24]。

在用阿德福韋酯治療的HBeAg陽性CHB患者中，HBeAg的減少與CD4+T淋巴細胞對HBV的應答增強有關[25]。在一項橫向研究[11]中，重癥患者的特征是抗-HBe的出現表明HBV特異性IL-21+CD4+T淋巴細胞的頻率增加。因此，在獲得HBeAg血清學轉換的患者中，IL-21很可能來自于HBV特異性CD4+T淋巴細胞，特別是Tfh細胞，后者是IL-21的主要生產者。最近，Tfh細胞在其他地方的重要性已經顯現出來[17]。一些研究[26-28]表明，外周血CXCR5+CD4+T淋巴細胞與Tfh細胞有一些共同的特性。此外，來自循環和生發中心的CXCR5+CD4+T淋巴細胞在體外與自體B淋巴細胞共培養可有效地誘導抗體產生[28-29]。因此，在外周血中很容易獲得的CXCR5+CD4+T淋巴細胞可以作為評估Tfh細胞功能的替代物。有研究[13]發現CXCR5+CD4+T淋巴細胞與慢性HBV感染者淋巴器官的Tfh細胞密切相關，從而進一步支持這一觀點。

3 IL-21在肝損傷和疾病進展中的作用

除Tfh細胞外，Th17細胞也分泌IL-21。在有嚴重肝損傷的CHB患者中觀察到，外周血單個核細胞中Th17細胞的頻率明顯增高[30]，強烈支持以下假說，與Th17相關的細胞因子(如IL-21)可能參與乙型肝炎的發病機制，并促進HBV感染相關的肝損傷。

在乙型肝炎相關的慢加急性肝衰竭患者中，IL-21的血清水平和分泌IL-21的CD4+T淋巴細胞的頻率均顯著升高，且都隨著存活者的臨床改善而下降[31]。此外，還發現血清IL-21的高水平與終末期肝病模型評分和病死率的增加呈正相關。在體外，IL-21能上調健康受試者和CHB患者外周血單個核細胞中促炎細胞因子IL-1β、IL-6和TNFα的表達[31]。上述結果表明，IL-21在嚴重的肝臟炎癥的發展中起著重要的作用。然而，有研究[11]發現血清IL-21和ALT水平之間沒有相關性，與在免疫活化期CHB患者中的發現是一致的。因此，IL-21的產生可能與HBV免疫應答有關，而與肝臟炎癥程度無關。與此相反，最近一項研究[32]發現，CHB患者血清和肝臟組織中IL-21的表達與血清ALT和AST水平均呈正相關。同時，肝組織中IL-21的染色強度與肝損傷程度相關，這一觀察結果與之前的報道一致，該報道顯示，Th17細胞主要聚集在CHB患者的肝臟中，并與組織學活動指數呈正相關[30]。這些發現支持CHB患者中血清IL-21水平可作為評估肝臟炎癥嚴重程度和肝損傷的生物標志物。目前的研究提供的證據表明，在慢性HBV感染的發病機制中，異常的IL-21反應可能與肝損傷有關。

HBV感染引起的慢性炎癥和肝損傷是導致肝纖維化的主要因素[33]。肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發展的必經階段。宿主的免疫應答是纖維化發生的關鍵。在HBV相關肝硬化患者體內檢測到外周和肝細胞內Th17細胞明顯增多，并發現誘導肝星狀細胞的活化有助于疾病嚴重程度的進展[34]，增加IL-21參與肝纖維形成過程的可能性。事實上，有研究[35]在動物模型中已經證明IL-21可能成為一個重要的促纖維形成的因子，在體內通過促進CD4+T淋巴細胞的應答來促進肝纖維化。在HBV相關肝硬化患者中觀察到外周血IL-21+CD4+T淋巴細胞數量增加和IL-21的血漿水平升高。這與在CHB患者中的發現一致，肝IL-21+細胞與纖維化分級和從CHB到肝硬化的臨床進展過程均呈正相關[36]。這一過程背后的機制為IL-21能促進肝星狀細胞的激活、抑制細胞凋亡和上調膠原蛋白的產生，而不會影響到肝星狀細胞的增殖[37]。上述研究結果表明，IL-21可能參與肝硬化的纖維形成。因此，以中和IL-21為靶點可能是治療肝硬化的一種可行方法。

4 小結與展望

IL-21作為一個關鍵的輔助因子，能提高抗病毒CD8+T淋巴細胞應答的有用特性，這是控制病毒所需要的。抗病毒治療后高水平的血清IL-21與HBV特異性抗體的反應有關。因此，CD4+T淋巴細胞分泌的IL-21作為引發特異性CD8+T淋巴細胞和B淋巴細胞應答的有效介質，對病毒清除和疾病轉歸至關重要，表明在HBV感染中IL-21水平升高是有益的。然而，IL-21的高表達可能也會加重HBV相關的肝硬化和肝損傷的嚴重程度。IL-21在HBV感染的不同階段發揮不同的作用。

雖然仍有許多未解決的問題。例如，IL-21如何與免疫系統的其他組成部分相互作用？接受IFNα治療的患者HBeAg血清學轉換率相對較高，那么Tfh/IL-21/B淋巴細胞軸是否在這一過程中起重要作用？此外，在HBV相關肝硬化中IL-21過度表達，這其中的機制是什么？未來的工作需要闡明在HBV相關肝細胞癌的發展中，IL-21是否能起到抑制或刺激的作用，這將為治療干預措施的發展提供新的依據。

雖然在HBV感染期間IL-21的確切作用尚需深入探討，但最近動物模型和臨床研究發現以IL-21為基礎的免疫療法在慢性HBV感染治療中的應用頗有前景。然而，IL-21的作用可能是一把雙刃劍。在這種情況下，在體內以IL-21為靶點優化治療效果將會是這一領域未來的挑戰。

[1] PARRISH-NOVAK J, DILLON SR, NELSON A, et al. Interleukin 21 and its receptor are involved in NK cellexpansion and regulation of lymphocyte function[J]. Nature, 2000, 408(6808): 57-63.

[2] COQUET JM, KYPARISSOUDIS K, PELLICCI DG, et al. IL- 21 isproduced by NKT cells and modulates NKT cell activationand cytokine production[J]. J Immunol, 2007, 178(5): 2827-2834.

[3] SPOLSKI R, LEONARD WJ. Interleukin-21: basic biology and implications for cancer and autoimmunity[J].Annu Rev Immunol, 2008, 26: 57-79.

[4] MONTELEONE G, PALLONE F, MACDONALD TT. Interleukin-21: a critical regulator of the balance between effector and regulatory T-cellresponses[J]. Trends Immunol, 2008, 29(6): 290-294.

[5] CHEN W, YANG J, LIN D, et al. Optimization of clinical-grade human NK cell culture system with the combination of IL-15 and IL-21 cytokines[J]. Chin J Med Offic, 2017, 45(1): 64-68. (in Chinese)

陳偉, 楊冀, 藺迪, 等. IL-15與IL-21細胞因子組合優化臨床級人NK細胞培養體系[J]. 臨床軍醫雜志, 2017, 45(1): 64-68.

[6] RAN F, KE JW. Research advances in immunoregulatory effect of interleukin-21 in viral infectious disease[J]. Exp Lab Med, 2016, 34(3): 318-321. (in Chinese)

冉飛, 柯江維. IL-21在病毒感染性疾病中的免疫調節效應的研究進展[J]. 實驗與檢驗醫學, 2016, 34(3): 318-321.

[7] ZENG R, SPOLSKI R, CASAS E, et al. The molecular basis of IL-21-mediated proliferation[J]. Blood, 2007, 109(10): 4135-4142.

[8] PUBLICOVER J, GOODSELL A, NISHIMURA S, et al. IL-21 is pivotal in determining age-dependenteffectiveness of immune responses in a mouse model of humanhepatitis B[J]. J Clin Invest, 2011, 121(3): 1154-1162.

[9] PUBLICOVER J, GAGGAR A, NISHIMURA S, et al. Age-dependent hepatic lymphoid organization directs successful immunity to hepatitis B[J]. J Clin Invest, 2013, 123(9): 3728-3739.

[10] SHIN H, WHERRY EJ. CD8 T cell dysfunction during chronic viral infection[J]. CurrOpinImmunol, 2007, 19(4): 408-415.

[11] ELSAESSER H, SAUER K, BROOKS DG. IL-21 is required to control chronic viral infection[J]. Science, 2009, 324(5934): 1569-1572.

[12] MA SW, HUANG X, LI YY, et al. High serum IL-21 levels after 12 weeks of antiviral therapy predict HBeAg seroconversion in chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2012, 56(4): 775-781.

[13] DONG J, YANG XF, SHEN HJ, et al. Regulatory effect of gamma-chain cytokines on expression of TIM-3 on CD8+T cells in patients with chronic hepatitis B[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(2): 205-208. (in Chinese)

董杰, 楊曉飛, 申煥君, 等. γ鏈細胞因子對慢性乙型肝炎患者CD8+T細胞上TIM-3表達的調節[J]. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(2): 205-208.

[14] LI Y, MAS, TANG L, et al. Circulating chemokine(C-X-C Motif) receptor 5+CD4+T cells benefit hepatitis B e antigen seroconversion through IL-21 in patients with chronic hepatitis B virus infection[J]. Hepatology, 2013, 58(4): 1277-1286.

[15] LI L, LIU M, CHENG LW, et al. HBcAg-specific IL-21-producing CD4+T cells are associated with relative viral control in patients with chronic hepatitis B[J]. Scand J Immunol, 2013, 78(5): 439-446.

[16] LI J, REN W, MA W, et al. Interleukin-21 responses in patients with chronic hepatitis B[J]. J Interferon Cytokine Res, 2015, 35(2): 134-142.

[17] REN G, ESSER S, JOCHUM C, et al. Interleukin 21 augments the hepatitis B virus-specific CD8+T-cell response in vitro in patients coinfected with HIV-1[J]. AIDS, 2012, 26(17): 2145-2153.

[18] CROTTY S. Follicular helper CD4 T cells (TFH) [J]. Annu Rev Immunol, 2011, 29: 621-663.

[19] WUENSCH SA, PIERCE RH, CRISPE IN. Local intrahepatic CD8+T cell activation by a non-self-antigen results in full functional differentiation[J]. J Immunol, 2006, 177(3): 1689-1697.

[20] GRETER M, HOFMANN J, BECHER B. Neo-lymphoid aggregates in the adult liver can initiate potent cell-mediated immunity[J]. PLoS Biol, 2009, 7(5): e1000109.

[21] CRISPE IN. The liver as a lymphoid organ[J]. Annu Rev Immunol, 2009, 27: 147-163.

[22] THOMSON AW, KNOLLE PA. Antigen-presenting cell function in the tolerogenic liver environment[J]. Nat Rev Immunol, 2010, 10(11): 753-766.

[23] RASHEED MA, LATNER DR, AUBERT RD, et al. Interleukin-21 is a critical cytokine for the generation of virusspecific long-lived plasma cells[J]. J Virol, 2013, 87(13): 7737-7746.

[24] LAU GK, WANG FS. Uncover the immune biomarkers underlying hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion: a need for more translational study[J]. J Hepatol, 2012, 56(4): 753-755.

[25] GIARDA P, AVIHINGSANON A, SASADEUSZ J, et al. CXCL-10, interleukin-12 and interleukin-21 are not immunological predictors of HBeAg seroconversion in HIV-1-HBV coinfection following HBV-active antiretroviral therapy[J]. Antivir Ther, 2014, 19(4): 429-433.

[26] COOKSLEY H, CHOKSHI S, MAAYAN Y, et al. Hepatitis B virus e antigen loss during adefovir dipivoxil therapy is associated with enhanced virus-specific CD4+T-cell reactivity[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52(1): 312-320.

[27] SIMPSON N, GATENBY PA, WILSON A, et al. Expansion of circulating T cells resembling follicular helper T cells is a fixed phenotype that identifies a subset of severe systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum, 2010, 62(1): 234-244.

[28] LINTERMAN MA, VINUESA CG. Signals that influence T follicular helper cell differentiation and function[J]. Semin Immunopathol, 2010, 32(2): 183-196.

[29] MORITA R, SCHMITT N, BENTEBIBEL SE, et al. Human blood CXCR5+CD4+T cells are counterparts of T follicular cells and contain specific subsets that differentially support antibody secretion[J]. Immunity, 2011, 34(1): 108-121.

[30] CHEVALIER N, JARROSSAY D, HO E, et al. CXCR5 expressing human central memory CD4 T cells and their relevance for humoral immune responses[J]. J Immunol, 2011, 186(10): 5556-5568.

[31] ZHANG JY, ZHANG Z, LIN F, et al. Interleukin-17-producing CD4+T cells increase with severity of liver damage in patients with chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2010, 51(1): 81-91.

[32] HU X, MA S, HUANG X, et al. Interleukin-21 is upregulated in hepatitis B-related acute-on-chronic liver failure and associated with severity of liver disease[J]. J Viral Hepat, 2011, 18(7): 458-467.

[33] PAN XY, CHEN XJ, YAN ZQ, et al. Correlation among HBsAg and HBV DNA levels with liver fibrosis in patients with hepatitis B[J]. Inter J Viro, 2016, 23(1): 50-52. (in Chinese)

韓曉穎， 陳秀記， 閆澤強， 等. 血清HBsAg與HBV DNA水平與乙肝患者肝纖維化程度的相關性分析[J]. 國際病毒學雜志, 2016, 23(1): 50-52.

[34] PAN Q, YU Y, TANG Z, et al. Increased levels of IL-21 responses are associated with the severity of liver injury in patients with chronic active hepatitis B[J]. J Viral Hepat, 2014, 21(9): e78-e88.

[35] SUN HQ, ZHANG JY, ZHANG H, et al. Increased Th17 cells contribute to disease progression in patients with HBV associated liver cirrhosis[J]. J Viral Hepat, 2012, 19(6): 396-403.

[36] PESCE J, KAVIRATNE M, RAMALINGAM TR, et al. The IL-21 receptor augments Th2 effector function and alternative macrophage activation[J]. J Clin Invest, 2006, 116(7): 2044-2055.

[37] FENG G, ZHANG JY, ZENG QL, et al. Interleukin-21 mediates hepatitis B virus-associated liver cirrhosis by activating hepatic stellate cells[J]. Hepatol Res, 2014, 44(10): e198-e205.

Theroleofinterleukin-21inhepatitisBvirusinfection

LIYuan,HUANGGuye.

(DepartmentofHepatology,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530023,China)

Interleukin-21 (IL-21) is a cytokine produced by activated CD4+T cells and can affect the function of various lymphocytes. It should be noted that IL-21-mediated cellular and humoral immune responses play an important role in determining the outcome of viral infection. This article introduces the research advances in the important role of IL-21 in hepatitis B virus (HBV) infection. IL-21 secreted by virus-specific CD4+T cells plays key roles in sustaining CD8+T lymphocyte response and promoting B-lymphocyte response, which is vital for effective viral control. However, as an inflammatory mediator, IL-21 is also involved in the development of hepatitis B-related liver cirrhosis and aggravation of liver injury. Therefore, IL-21 is considered as an immunoregulatory cytokine in HBV infection. Immunotherapeutic strategies aim at optimizing the beneficial effects of IL-21 in HBV infection, which may be a serious challenge in the future.

hepatitis B virus; lymphocyte activation; interleukin-21; review

R512.62

A

1001-5256(2017)12-2421-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.038

2017-06-26；修回日期：2017-07-12。 基金項目：廣西高校中青年教師基礎能力提升項目(2017KY0309) 作者簡介：李媛(1984-)，女，主治醫師，博士，主要從事病毒性肝炎的基礎與臨床研究。 通信作者：黃古葉，電子信箱：huangguye@163.com。

引證本文：LI Y, HUANG GY. The role of interleukin-21 in hepatitis B virus infection[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2421-2424. (in Chinese)

李媛， 黃古葉. IL-21在HBV感染中的作用[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2421-2424.

(本文編輯：王 瑩)