慢加急性肝衰竭患者預后相關免疫因素研究進展

高夢丹， 趙 艷

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院 臨檢中心， 北京 100069)

慢加急性肝衰竭患者預后相關免疫因素研究進展

高夢丹， 趙 艷

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院 臨檢中心， 北京 100069)

慢加急性肝衰竭(ACLF)在我國較為常見，其發病機制復雜，臨床救治困難，預后極差，多種因素會影響ACLF患者預后。從免疫細胞和細胞因子兩個方面，闡述了其在ACLF中的變化及其對ACLF預后的影響，旨在探索與ACLF預后相關的新的生物標志物，從而對臨床治療進行干預，最終改善ACLF患者的預后。

肝功能衰竭； 預后； 免疫系統； 細胞因子類； 綜述

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損傷，導致肝臟合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償，出現以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群[1]。其中慢加急性肝衰竭(ACLF)在我國較為常見，其發病機制復雜。目前認為肝衰竭是病毒因素(如病毒基因型、病毒變異、病毒復制等)和宿主因素(如生物遺傳特征、免疫損傷機制、細胞凋亡、細胞壞死等)及其相互作用的結果[2-3]，臨床救治困難，預后極差，病死率高。

探索ACLF預后相關因素，預判患者結局，及時進行臨床干預治療，才可進一步改善預后并降低病死率。本文就免疫因素對ACLF預后的影響以及最新研究進展進行綜述。

1 免疫細胞與ACLF預后

1.1 抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞 研究[4-5]表明，ACLF患者外周血CD8+T淋巴細胞表面一些活化分子標志物(如NKG2D、CD69、CD38、穿孔素等)表達減少，同時細胞凋亡分子如程序性細胞死亡分子1(PD-1)等表達增加[6]，引起活化的CD8+T淋巴細胞減少，機體細胞免疫應答功能受損，最終導致患者感染風險增加[7]，預后不良。

1.2 CD3+T淋巴細胞與單核細胞比值(T/M比值) 2010年Shi等[8]研究發現，ACLF患者外周血循環中的T/M比值會逐漸下降，到ACLF晚期T/M比值達到最低，提示如果T/M比值始終維持較低水平或者進一步降低，ACLF患者預后較差，反之預后較好。更有趣的是，T/M比值與一些可評估HBV-ACLF嚴重程度的指標相關，如：T/M比值與MELD評分、DBil呈明顯的負相關，而與PTA值呈正相關，這些提示T/M比值可以作為ACLF患者疾病進展的預后指標。

1.3 輔助性T淋巴細胞(Th)17及調節性T淋巴細胞(Treg) Th17是2003年Aggarwal等[9]及Iwakura等[10]報道的由IL-23誘導產生的一群Th細胞亞群，該細胞可產生IL-17A和IL-17F并促進炎癥反應，在炎癥和自身免疫病理過程中起重要作用。Treg則是具有免疫抑制功能的CD4+CD25+T淋巴細胞群體，其特異性表達Foxp3蛋白，目前常用CD4+CD25+Foxp3+定義Treg。多項研究[11-12]表明，HBV-ACLF中存在Th17和Treg的免疫失衡。Liang等[12]發現在HBV-ACLF中，Th17和Treg會在基因、蛋白水平及T淋巴細胞表型上發生改變，呈現ACLF發病時Th17增加而Treg減少的非同步變化。發病時，如果Treg/Th17比值較低，往往預后較差，相反如果Treg/Th17比值升高，患者預后較好。這提示，在ACLF發病早期抑制Th17和誘導Treg分化有望成為HBV-ACLF的新型細胞治療手段。但Shen等[13]認為，HBV-ACLF患者外周血及肝臟中Treg數量會增加，且與肝病的嚴重程度相關。Treg數量增加聯合國際標準化比值(INR)增加可以預測ACLF患者的30 d生存率。分析二者觀點差異，原因可能為：(1)對Treg的定義不同，在Zhang等[11]和Liang等[12]的研究中，Treg定義為CD4+CD25+Foxp3+Treg，而Shen等[13]研究中，將Treg定義為CD4+CD25+Treg，而CD4+CD25+這種標志物組合難以區分Treg和CD25陽性的活化T淋巴細胞，可能會造成Treg細胞數量的增高；(2)ACLF疾病不同時期，機體免疫狀態不同，所以試驗觀察點選取的不同也可能會造成Treg數量及變化趨勢不同。

1.4 輔助性T淋巴細胞(Th)22 Th22是2009年Eyerich等[14]在炎癥性皮膚病患者表皮浸潤的Th中鑒定出的一類新的Th細胞亞群，可分泌IL-22和TNFα。Mo等[15]發現，與健康對照組相比，ACLF患者外周血Th22或Th17數量以及血漿中IL-22和IL-17水平會增加，但是Th1卻減少。增加的Th22數量和IL-22水平與HBV-ACLF 疾病嚴重程度相關。基線IL-22增加(>29.5 pg/ml)，HBV-ACLF患者預后往往較差，提示，Th22數量或IL-22水平有可能成為評估HBV-ACLF預后的生物標志物。如果將IL-22與CLIF-C ACLF評分(IL22-CLIFC) 聯合，可用來預測HBV-ACLF患者150 d病死率，并且比MELD評分更有效。

1.5 髓源性抑制細胞(M-MDSCs) M-MDSCs為髓系來源的具有免疫抑制功能的單核細胞，其細胞表型為CD14+CD15-CD11b+HLA-DR-，研究表明在ACLF患者中，M-MDSCs數量會明顯增加，表現為抑制T淋巴細胞增殖，刺激Toll樣受體(TLR)時產生的TNFα、IL-6減少，固有免疫應答反應減弱。而在疾病進展中M-MDSCs持續低表達HLA-DR往往與繼發感染和28 d病死率及預后相關。體外實驗[16]證實TLR-3激動劑可以重建細胞表面HLA-DR的表達和天然免疫應答，這提示TLR-3有望成為ACLF免疫治療的靶點。

1.6 其他細胞表面分子 CD163是清道夫受體家族成員之一，主要表達于活化的巨噬細胞。可溶性CD163(sCD163)是細胞表面的CD163脫落至血漿形成。在Ye等[17]研究中發現，與慢性乙型肝炎患者和健康對照組相比，ACLF患者外周血單個核細胞表面CD163分子表達明顯增加。同時ACLF患者血漿中sCD163也明顯增加，并且血漿中sCD163水平與MELD評分和HBV DNA呈正相關，與PTA呈負相關，而MELD評分、PTA已被證實可反映肝損傷程度。進一步將ACLF患者分為好轉組和死亡組，死亡組血漿sCD163水平較好轉組明顯升高。故血漿中sCD163水平在一定程度上可反映ACLF患者的肝損傷程度，且影響疾病的進展及預后。

2 細胞因子與ACLF預后

2.1 白細胞介素(IL)1 IL-1是體內一種重要的促炎癥細胞因子，在Lai等[18]研究中，并未直接闡明IL-1與ACLF預后的關系，而是通過研究IL-1受體拮抗劑(IL-1ra)發現，與急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎和健康對照組相比，HBV-ACLF患者血清中IL-1ra水平會明顯升高，同時IL-1ra/IL-1β比值會明顯下降，進一步將ACLF患者分為好轉組和死亡組，好轉組IL-1ra水平和IL-1ra/IL-1β比值均較死亡組高，且IL-1ra水平和IL-1ra/IL-1β比值與MELD評分呈明顯負相關，這些研究結果或許可以說明ACLF患者IL-1ra水平和IL-1ra/IL-1β比值較低時，臨床轉歸不良。

IL-1家族成員之一的IL-33，是一種具有基因轉錄功能的細胞因子。在肝臟炎癥中，IL-33可由受損的肝細胞分泌，作為危險相關分子模式啟動固有免疫應答，即通過ST2途徑調節單核細胞釋放促炎性細胞因子，加重肝損傷。在ACLF中，IL-33水平升高，預后往往較差，并且升高的IL-33與MELD和CLIF-SOFA評分呈明顯正相關。因此，IL-33可能在ACLF的系統性炎癥反應綜合征中發揮重要作用并影響ACLF患者預后[19]。

2.2 IL-6、IL-8和TNFα Ye等[5]和羅光成等[20]通過對HBV-ACLF患者血清中多種細胞因子研究發現，IL-6、IL-8和TNFα在ACLF患者中會明顯增加，其中IL-6、TNFα水平隨疾病嚴重程度增加而增加，且與PTA、MELD評分有相關性[20]；類似地，爐軍等[21]也研究了IL-6、TNFα等細胞因子與ACLF患者肝性腦病之間的關系，并發現ACLF發生肝性腦病組IL-6、TNFα與血氨呈明顯正相關，證實IL-6、TNFα與肝性腦病存在密切關系，IL-6、TNFα通過介導肝細胞免疫損傷，使肝功能惡化，導致肝性腦病的發生，同樣也直接損傷血腦屏障或改變血腦屏障通透性，使神經毒素或假神經遞質濃度增加引起腦病，因此IL-6、TNFα水平可作為ACLF患者發生肝性腦病的預警因子。此外，IL-6、IL-10、TNFα水平對ACLF的預后評估也有重要意義。值得一提的是TNFα和IL-6二者可能具有雙重作用，通過對Kupffer細胞和肝細胞的不同作用途徑，誘導肝細胞死亡或促進肝細胞再生[22]，但尚未有深入研究。TNF和TNF受體超家族成員中1B的水平與疾病嚴重程度、內毒素血癥、肝細胞壞死和病死率呈明顯相關性[23-24]，其主要通過參與肝細胞損傷及死亡來影響ACLF患者預后；與TNF相關的轉化酶，可介導細胞表面TNFα、Ⅰ型TNF受體(sTNFRⅠ)和Ⅱ型TNF受體(sTNFRⅡ)的脫落[25]。高水平的TNFα可導致肝細胞凋亡和肝損傷，與肝衰竭臨床預后相關[20-21，26]，當ACLF患者TNFα轉化酶發生甲基化時，TNFα產生減少，預后也往往較好[27]。

2.3 白細胞介素(IL)9 Yu等[28]通過研究發現，由Th9產生的IL-9和IL-10在ACLF患者中明顯升高，且在ACLF無效死亡組較好轉組升高更為明顯。受試者工作特征曲線分析表明，基線IL-9水平可預測ACLF患者預后，其敏感性和特異性均較高;而Th9與ACLF預后卻無相關性。

2.4 白細胞介素(IL)10 IL-10主要由Th2產生，是體內重要的抗炎細胞因子，在ACLF患者中，IL-10水平較慢性乙型肝炎患者和健康組明顯升高[5,29]。IL-10水平的升高可抑制過強的炎癥反應，減輕組織損傷，然而持續的抗炎會導致免疫抑制，與預后呈負相關[30-31]。正如Berry等[30]提出的IL-10水平在入院后升高至2倍預后較差。

2.5 白細胞介素(IL)21 IL-21是近幾年發現的一個多功能、多效性的細胞因子, 主要由活化的CD4+T淋巴細胞和自然殺傷細胞合成，它不僅參與固有免疫和適應性免疫應答, 還具有潛在的抗腫瘤效應, 在多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病中發揮作用。研究[32]發現，HBV-ACLF組IL-21水平較中度、重度慢性乙型肝炎組和健康組明顯升高，且死亡組高于好轉組，隨著HBV-ACLF患者病情好轉，血清中IL-21水平及其分泌CD4+IL-21+T淋巴細胞數量呈逐漸下降趨勢。進一步將IL-21水平與MELD評分進行線性相關分析，發現二者呈明顯正相關，這表明IL-21水平可能影響ACLF疾病進展且與預后相關。

2.6 白細胞介素(IL)23 IL-23屬于IL-12家族成員，主要由單核細胞來源的樹突狀細胞產生。Bao等[33]研究發現，ACLF患者血清中IL-23水平較慢性乙型肝炎患者和正常人顯著升高，且IL-23與INR、PT、MELD評分有很好的相關性。進一步研究發現IL-23通過誘導轉錄因子Blimp-1蛋白的產生而維持Th17的功能并促進Th17的增殖，進而選擇性促進IL-17的產生。Th17及IL-17升高時，HBV-ACLF患者預后不良[11-12]。隨著病情好轉IL-23的水平會明顯下降，而死亡組IL-23水平則不變甚至升高，提示IL-23與ACLF預后相關[33]。

2.7 TGFβ1/IL-31通路 TGFβ1是一個25 kD的同型二聚體，由二硫鍵連接的2個亞基組成，可抑制DNA合成和細胞增殖。Miwa等[34]發現，暴發性肝衰竭患者血清和肝組織中，TGFβ1的mRNA和蛋白水平表達明顯增加。而過表達TGFβ1則會影響肝細胞再生、促進肝纖維化及肝細胞凋亡[35]；IL-31是一種新發現的促炎癥細胞因子，主要由CD4+T淋巴細胞(尤其是Th2)產生。在某些炎癥性疾病中，TGFβ1可誘導Smad2磷酸化，激活結合的Smad3和IL-31啟動子，最終刺激IL-31-JAK-STAT信號通路引起IL-31產生增加。與正常對照組和慢性乙型肝炎組相比，ACLF患者血清中TGFβ1/IL-31信號通路的激活會明顯增加，死亡組較好轉組增加更為明顯，且與TBil水平及Child-Puph評分呈明顯正相關，這說明TGFβ1/IL-31可評估ACLF患者肝損傷程度及預后[36]。

2.8 粒細胞集落刺激因子(G-CSF) 少量的研究[37-39]也論證了G-CSF對ACLF患者的潛在效能，1985年首次提出G-CSF可以減少非骨髓惡性腫瘤患者骨髓抑制化療后引起的白細胞減少性發熱，已經證明G-CSF治療可以刺激中性粒細胞祖細胞的增殖、分化能力，以及成熟中性粒細胞的活化。所以提出假設，應用G-CSF可以動員CD34+髓系干細胞，促進肝細胞再生，以及提高中性粒細胞的功能。雖然確切機制尚待闡明，但一些體內或體外實驗表明G-CSF對中性粒細胞的激活作用對G-CSF調節治療具有重要作用[40-41]。G-CSF可以有效激活血液循環中的成熟細胞，啟動呼吸爆發，誘導分泌小泡和胞質顆粒的激活和釋放，同時介導表面黏附分子的表達，例如中性粒細胞表面抗原CD11b/CD18。目前認為，中性粒細胞的激活作用有利于減少膿毒血癥、多器官功能衰竭，提高生存管理。集落刺激因子1可以刺激髓系來源的巨噬細胞，促進趨化因子早期上調，從而招募內源性巨噬細胞和中性粒細胞到達肝臟，導致抗炎癥細胞因子IL-10水平升高，同時肝纖維母細胞減少，最終減少肝纖維化和促進肝細胞再生[42]。2項隨機研究[37-38]表明，G-CSF可降低患有害肝外后遺癥的風險，如腎臟和神經功能障礙，以及減輕膿毒血癥和改善短期生存率。2012年Garg等[37]連續招募了47例ACLF患者并隨機分成2組，分別給予皮下注射G-CSF治療和安慰劑加標準藥物治療 ,發現G-CSF治療組ACLF患者2個月后存活人數為對照組的2倍以上，MELD評分和SOFA評分降低，阻止膿毒血癥、肝腎綜合征、肝性腦病的發生發展。與對照組相比，G-CSF治療可以使患者的短期病死率(60～90 d)降低44%，同時伴隨肝功能的改善，外周血和肝內CD34+細胞數增加，外周血中性粒細胞/白細胞比值增加[43]。雖然證據有限，但仍能明顯降低短期病死率，且這種療法只有輕微的副作用，所以當難以獲得肝源或者肝移植存在禁忌時，這不失為一個合適的選擇。但仍需要進一步臨床研究證實G-CSF治療在刺激肝功能逆轉方面的確切療效，并確定長期應用的不良反應。

3 小結

ACLF是慢性肝病基礎上短期內發生的急性或亞急性肝功能失代償，常伴隨多種并發癥，器官衰竭發生率高，病死率極高。其產生主要是由于機體對損傷的異常反應，例如系統性炎癥反應綜合征，患者的預后主要取決于免疫不全的程度和器官衰竭的嚴重程度，多種因素會影響ACLF預后，不斷探索與ACLF預后相關的新的生物標志物，對臨床干預治療有重要意義。與此同時，免疫調節治療、G-CSF治療、細胞移植等有可能成為改善ACLF患者預后的一種創新性的、有前途的治療干預措施。但需要進一步前瞻性的臨床研究充分闡明ACLF的易患因素和影響ACLF患者預后的因素，以提高對ACLF的了解，同時基于臨床特征和遺傳特征為患者制訂個體化管理計劃，最終改善ACLF患者預后。

[1] Liver Failure and Artificial Liver Group, Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association.Diagnostic and treatment guidelines for liver failure(2012 version)[J]. Chin J Hepatol, 2013, 21(3): 177-183. (in Chinese)

中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組. 肝衰竭診治指南(2012年版)[J]. 中華肝臟病雜志, 2013, 21(3): 177-183.

[2] NING Q. Prospect and progression on study associated with severe acute exacerbation of chronic hepatitis B[J]. Chin J Hepatol, 2010, 18(2): 81-84. (in Chinese)

寧琴. 乙型肝炎重癥化研究現狀和發展趨勢[J]. 中華肝臟病雜志, 2010, 18(2): 81-84.

[3] NING Q, ZHU L, YAN WM. Prewarning of severe acute aggravation of chronic hepatitis B[J]. Chin J Hepatol, 2010, 18(11): 805-807. (in Chinese)

寧琴, 朱琳, 嚴偉明. 乙型肝炎重癥化的早期預警[J]. 中華肝臟病雜志, 2010, 18(11): 805-807.

[4] YI RT, NIU YH, LIU HL, et al. Natural killer group 2a expressed on both peripheral CD3-CD56+NK cells and CD3+CD8+T cells plays a pivotal negative regulatory role in the progression of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure[J]. J Interferon Cytokine Res, 2016, 36(12): 689-697.

[5] YE YN, LIU J, GAO ZL, et al. Decreases in activated CD8+T cells in patients with severe hepatitis B are related to outcomes[J]. Dig Dis Sci, 2015, 60(1): 136-145.

[6] LIU XY, SHI F, WANG HF, et al. Research of PD-1 expression in CD8+T cell of peripheraI blood with HBV-associated acute-on chronic liver failure[J]. Chin J Exp Clin Virol, 2010, 24(2): 125-127. (in Chinese)

劉曉燕, 石峰, 王慧芬, 等. PD-1受體在HBV-ACLF患者外周血CD8+T細胞上的表達研究[J]. 中華實驗和臨床病毒學雜志, 2010, 24(2): 125-127.

[7] WASMUTH HE, KUNZ D, YAGMUR E, et al. Patients with acute-on-chronic liver failure display‘sepsis-like’immuneparalysis[J]. Hepatology, 2005, 42(2): 195-201.

[8] SHI F, TIEN P, WANG FS, et al. Skewed ratios between CD3+T cells and monocytes are associated with poor prognosis in patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2010, 402(1): 30-36.

[9] AGGARWAL S, GHILARDI N, XIE MH, et al. Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17[J]. Bio Chem, 2003, 278(3): 1910-1914.

[10] IWAKURA Y, ISHIGAME H. The IL-23/IL-17 axis in inflammation[J]. Clin Invest, 2006, 116(5): 1218-1222.

[11] ZHANG GL, XIE DY, GAO ZL, et al. Imbalance of interleukin-17-producing CD4+T cells/regulatory T cells axis occurs in remission stage of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(3): 513-521.

[12] LIANG XS, LI CZ, ZHOU Y, et al. Changes in circulating Foxp3+regulatory T cells and interleukin-17-producing T helper cells during HBV-related acute-on-chronic liver failure[J]. Gastroenterol, 2014, 20(26): 8558-8571.

[13] SHEN C, YAN WZ, ZHAO CY, et al. Increased CD4+CD25+regulatory T cells correlate with poor short-term outcomes in hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure patients[J]. J Microbiol Immunol Infect, 2015, 48(2): 137-146.

[14] EYERICH S, EYERICH K, PENNINO D, et al. Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and remodeling[J]. Clin Invest, 2009, 119(12): 3573-3585.

[15] MO RD, WANG P, LAI R, et al. Persistently elevated circulating Th22 reversely correlates with prognosis in HBV-related acute-on-chronic liver failure[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2017, 32(3): 677-686.

[16] BERNSMEIER C, TRIANTAFYLLOU E, BRENIG R, et al. CD14+CD15-HLA-DR-myeloid-derived suppressor cells impair antimicrobial responses in patients with acute-on-chronic liver failure[J]. Hepatology, 2017. [Epub ahead of print]

[17] YE H, WANG LY, WANG K. Increased CD163 expression is associated with acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J]. Gastroenterol, 2013, 19(18): 2818-2825.

[18] LAI JL, LIU YM, ZHOU YP, et al. Interleukin-1 receptor antagonist expression is inversely associated with outcomes of hepatitis B-related acute-on-chronic liver failure[J]. Exp Ther Med, 2017, 13(6): 2867-2875.

[19] DU XX, SHI Y, YANG Q, et al. DAMP molecular IL-33 augments monocytic inflammatory storm in hepatitis B-precipitated acute-on-chronic liver failure[J]. Liver Int, 2017. [Epub ahead of print]

[20] LUO GC, HUANG YL, ZHANG GY, et al. Research on the relationship between serum cytokine levels and prognosis in patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure[J]. Lab Med, 2014, 29(1): 26-30. (in Chinese)

羅光成, 黃云麗, 張國元, 等. HBV相關慢加急性肝衰竭患者血清細胞因子水平與疾病預后的關系研究[J]. 檢驗醫學, 2014, 29(1): 26-30.

[21] LU J, HE JQ. Association of the changes in the levels of interleukin-6, interleukin-10, and tumor necrosis factor-α with hepatic encephalopathy in patients with acute-on-chronic liver failure[J]. Pract Clin Med, 2016, 17(10): 16-18. (in Chinese)

爐軍, 何金秋. 慢加急性肝衰竭患者IL-6、IL-10、TNF-α水平變化與肝性腦病的關系[J]. 實用臨床醫學, 2016, 17(10): 16-18.

[22] SUDO K , YAMADA Y, SAITO K, et al. TNF-α and IL-6 signals from the bone marrow derived cells are necessary for normal murine liver regeneration[J]. Biochim Biophys Acta, 2008, 1782(11): 671-679.

[23] TILG H, MOSCHEN AR, KANEIDER NC. Pathways of liver injuryin alcoholic liver disease[J]. Hepatology, 2011, 55(5): 1159-1161.

[24] ALAM A, CHUN SUEN K, MA D. Acute-on-chronic liver failure: recent update[J]. J Biomed Res, 2017, 31(3): 1-18.

[25] HUOVILA AP, TURNER AJ, PELTO-HUIKKO M, et al. Shedding light on ADAM metalloproteinases [J]. Trends Biochem Sci, 2005, 30(7): 413-422.

[26] VALAYDON Z, PELLEGRINI M, THOMPSON A, et al. The role of tumour necrosis factor in hepatitis B infection: Jekyll and Hyde[J]. Clin Transl Immunology, 2016, 5(12): e115.

[27] WANG ZL, GAO S, WANG K, et al. Demethylation of tumor necrosis factor-α converting enzyme predicts poor prognosis in acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2016, 40(4): 457-464.

[28] YU XP, ZHENG YJ, DENG Y, et al. Serum interleukin (IL)-9 and IL-10, but not T-helper 9 (Th9) cells, are associated with survival of patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J]. Medicine, 2016, 95(16): e3405.

[29] ZOU ZS, LI BS, WANG FS, et al. Imbalanced intrahepatic cytokine expression of interferon-[gamma], tumor necrosis factor-[alpha], and interleukin-10 in patients with acute-on-chronic liver failure associated with hepatitis B virus infection[J]. Clin Gastroenterol, 2009, 43(2): 182-190.

[30] BERRY PA, ANTONIADES CG, HUSSAIN MJ, et al．Admission levels andearly changes in serum interleukin-10 are predictive of poor outcome in acute Iiver failure and decompensated cirrhosis[J]. Liver Int, 2010, 30(5): 733-740.

[31] MONNERET G, FINCK ME, VENET F, et al．The anti-inflammatory response dominates after septic shock: association of low monoeyte HLA-DR expression and high interleukin-10 concentration[J]. Immunol Lett, 2004, 95(2): 193-198.

[32] HU X, MA S, HOU JL, et al. Interleukin-21 is upregulated in hepatitis B-related acute-on-chronic liver failure and associated with severity of liver disease[J]. J Viral Hepat, 2011, 18(7): 458-467.

[33] BAO SX, ZHENG JM, LI N, et al. Role of interleukin-23 in monocyte-derived dendritic cells of HBV-related acute-on-chronic liver failure and its correlation with the severity of liver damage[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2017, 41(2): 147-155.

[34] MIWA Y, HARRISON PM, FARZANEH F, et al. Plasma levels and hepatic mRNA expression of transforming growth factor-beta1 in patients with fulminant hepatic failure[J]. Hepatol, 1997, 27(5): 780-788.

[35] YOSHIMOTO N, TOGO S, KUBOTA T, et al. Role of transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) in endotoxin-induced hepatic failure after extensive hepatectomy in rats[J] . Endotoxin Res, 2005, 11(1): 33-39.

[36] YU XP, GUO RY, SU ZJ, et al. The transforming growth factor β1/Interleukin-31 pathway is upregulated in patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure and is associated with disease severity and survival[J]. Clin Vaccine Immunol, 2015, 22(5): 484-492.

[37] GARG V, GARG H, KHAN A, et al. Granulocyte-colony stimulatingfactor mobilizes CD34(+) cells and improves survival of patients with acute-on-chronic liver failure[J]. Gastroenterology, 2012, 142(3): 505-512.

[38] DUAN XZ, LIU FF, TONG JJ, et al. Granulocyte-colony stimulating factor therapy improves survival in patients withhepatitis B virus-associated acute-on-chronic liver failure[J]. Gastroenterol, 2013, 19(7): 1104-1110.

[39] KHANAM A, TREHANPATI N, GARG V, et al. Altered frequencies of dendritic cells and IFN gamma-secreting T cells with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) therapy in acute-on- chronic liver failure[J]. Liver Int, 2014, 34(4): 505-513.

[40] ANDERLINI P, PRZEPIORKA D, CHAMPLIN R, et al. Biologic andclinical effects of granulocyte colony-stimulating factor innormal individuals[J]. Blood, 1996, 88(8): 2819-2825.

[41] de HAAS M, KERST JM, van der SCHOOT CE, et al. Granulocytecolony-stimulating factor administration to healthy volunteers:analysis of the immediate activating effects on circulating neutrophils[J]. Blood, 1994, 84(11): 3885-3894.

[42] THOMAS JA, POPE C, WOJTACHA D, et al. Macrophage therapyfor murine liver fibrosis recruits host effector cells improving fibrosis, regeneration, and function[J]. Hepatology, 2011, 53(6): 2003-2015.

[43] CHAVEZ-TAPIA NC, MENDIOLA-PASTRANA I, ORNELAS-ARROYO VJ, et al. Granulocyte-colony stimulating factor foracute-onchronicliver failure: systematic review andmeta-analysis[J]. Ann Hepatol, 2015, 14(5): 631-641.

Researchadvancesinimmunefactorsfortheprognosisofpatientswithacute-on-chronicliverfailure

GAOMengdan,ZHAOYan.

(ClinicalLaboratoryCenter,BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

Acute-on-chronic liver failure (ACLF) is commonly seen in China, with a complex pathogenesis, difficult clinical treatment, and poor prognosis. Many factors can affect the prognosis of patients with ACLF. This article elaborates on the changes in immune cells and cytokines in ACLF and their influence on the prognosis of ACLF, in order to explore new biomarkers associated with the prognosis of ACLF, provide guidance for clinical treatment, and finally improve the prognosis of patients with ACLF.

liver failure； prognosis； immune system； cytokines； review

R575.3

A

1001-5256(2017)12-2462-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.047

2017-06-20；修回日期：2017-07-27。 基金項目：北京市醫管局“揚帆計劃”重點專業(ZYLX201711)；傳染病相關疾病生物標志物北京市重點實驗室(BZ0373);豐臺區科技項目(BJYAH2015YN15) 作者簡介：高夢丹(1993-)，女，主要從事肝衰竭細胞免疫方面的研究。 通信作者：趙艷，電子信箱：18911380390@163.com。

引證本文：GAO MD, ZHAO Y. Research advances in immune factors for the prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2462-2466. (in Chinese)

高夢丹， 趙艷. 慢加急性肝衰竭患者預后相關免疫因素研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2462-2466.

(本文編輯：劉曉紅)