注射用水中可見異物的分析及處理措施

代虎，丁滿生

（上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司，上海201321）

注射用水中可見異物的分析及處理措施

代虎，丁滿生

（上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司，上海201321）

為確認(rèn)白色可見異物的來源，并制定相應(yīng)的處理措施。對(duì)樣品中收集到的可見異物進(jìn)行紅外檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白色可見異物來源于老化的硅膠墊。因此，應(yīng)避免頻繁使用酸堿處理硅膠墊，定期對(duì)注射用水系統(tǒng)連接處使用的硅膠墊進(jìn)行檢查更換，或者使用性能更好的氟橡膠墊片。

注射用水；可見異物；硅膠墊；紅外檢測(cè)

注射用水是指符合中國藥典注射用水項(xiàng)下規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的水，其為純化水經(jīng)蒸餾所得的水[1]，可作為配制注射劑、眼用制劑的重要溶劑[2]，也是無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品包裝材料和器具等最終清洗、A/B級(jí)潔凈區(qū)消毒劑和清潔劑配制的用水[3]，其質(zhì)量直接關(guān)系到所配藥品的質(zhì)量。

可見異物系指存在于注射劑、眼用液體制劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度大于50μm[4]?？梢姰愇镒鳛橐环N雜質(zhì)，其不應(yīng)在注射用水中出現(xiàn)。歐盟和世界衛(wèi)生組織將制藥用水中的雜質(zhì)列為潛在的雜質(zhì)來源之一[5]。

因此，注射用水作為制藥行業(yè)使用的重要原料，應(yīng)對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制。制藥企業(yè)一般制定相應(yīng)的管理規(guī)程，規(guī)定每天對(duì)注射用水進(jìn)行取樣檢測(cè)。但在實(shí)際的日常監(jiān)測(cè)中曾發(fā)現(xiàn)，注射用水樣品中出現(xiàn)有白色的可見異物，為找到樣品中白色可見異物產(chǎn)生的根本原因，從人、機(jī)、料、法與環(huán)等方面進(jìn)行了調(diào)查，最終確定可見異物來源于注射用水樣品中。因此，本文采用變換紅外光譜檢測(cè)法對(duì)注射用水樣品中收集的白色可見異物進(jìn)行檢測(cè)分析，確認(rèn)產(chǎn)生白色的可見異物的根源，從而采取相應(yīng)的糾正與預(yù)防措施。

1 儀器與試劑

MS1500//5T多效蒸餾水機(jī)（吉林華通制藥設(shè)備有限公司），注射用水儲(chǔ)罐及循環(huán)系統(tǒng)（吉林華通制藥設(shè)備有限公司），Spectrum 100傅立葉變換紅外光譜（PerkinElmer公司），KBr（光譜純，merck公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 試驗(yàn)方法

為了調(diào)查注射用水中可見異物的來源，使用魚骨圖的方式列出各影響因素（見圖1），并進(jìn)行了詳細(xì)調(diào)查，排除外來干擾因素，確認(rèn)白色可見異物來源于注射用水系統(tǒng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)管道連接處所使用的硅膠墊有脫落現(xiàn)象，如圖2、3所示。

圖1 可見異物的魚骨圖

圖2 注射用水中白色可見異物

圖3 老化的硅膠墊

為確認(rèn)注射用水中白色可見異物與老化的硅膠墊是否為同一物質(zhì)，對(duì)帶有白色可見異物的注射用水進(jìn)行收集，過濾分離得到白色可見異物，標(biāo)記為樣品1；同時(shí)，對(duì)注射用水系統(tǒng)中連接處所使用的硅膠墊老化部分進(jìn)行取樣，標(biāo)記為樣品2。將樣品與KBr一起研磨壓片，用Spectrum 100傅立葉變換紅外光譜進(jìn)行測(cè)試。

2.2 試驗(yàn)結(jié)果

由圖4、5可以看出，樣品1、樣品2的紅外圖譜極為相似，查閱相關(guān)文獻(xiàn)[6，7]，對(duì)圖譜進(jìn)行解析可知，1 090/cm附近的峰為Si-O-Si反對(duì)稱伸縮振動(dòng)峰，800/cm附近的峰為Si-O鍵對(duì)稱伸縮振動(dòng)峰，確認(rèn)樣品中的白色可見異物與硅膠墊的成分一致，從而確定注射用水系統(tǒng)中白色可見異物來源于老化的硅膠墊。

圖4 白色可見異物（樣品1）的紅外色譜圖

圖5 硅膠墊（樣品2）的紅外色譜圖

3 討論

硅膠墊為制藥用水系統(tǒng)連接處常用的密封墊片，具有硅膠的特性，有一定的張力、柔韌性以及優(yōu)良的絕緣性，耐壓、耐高溫、耐低溫，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，環(huán)保安全、無異味。食品級(jí)硅膠墊無毒無味，不溶于水和任何溶劑，是一種高活性的綠色產(chǎn)品[8-10]。在對(duì)收集到的白色可見異物樣品的處理中發(fā)現(xiàn)，采用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿處理，樣品均不溶解，初步確定該物質(zhì)為非金屬物質(zhì)，故決定采用FTIR對(duì)其進(jìn)行分析，鑒于注射用水制備及循環(huán)分配系統(tǒng)中，與注射用水接觸最多的就是硅膠墊，因此用硅膠墊作為對(duì)照樣品。

硅橡膠是一種兼有無機(jī)和有機(jī)性質(zhì)的高分子彈性體，其分子主體是由硅原子和氧原子交替組成（-Si-O-Si-），硅橡膠的Si-O鍵鍵能比一般橡膠的C-C鍵鍵能高，這就決定了聚硅氧烷具有優(yōu)異的耐性穩(wěn)定性。硅橡膠可在-100～250℃下長期使用，在150℃下可連續(xù)使用1.5萬h，在200℃下可連續(xù)使用7 500h[11]。

GMP條款上有明確規(guī)定，應(yīng)當(dāng)定期對(duì)制藥用水進(jìn)行清洗消毒，制藥用水的制備、貯存及分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。因此，上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司注射用水在日常運(yùn)行中除了保證70℃以上保溫循環(huán)外，還規(guī)定了必須定期對(duì)其循環(huán)分配系統(tǒng)進(jìn)行清洗消毒，而上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司的注射用水系統(tǒng)消毒采用121℃，每個(gè)點(diǎn)排放不少于20min的方式進(jìn)行。綜合分析，硅膠墊實(shí)際承受的溫度和使用時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)未達(dá)到其理論耐受限。

針對(duì)硅膠墊老化的問題，結(jié)合該系統(tǒng)的運(yùn)行歷史進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該系統(tǒng)幾乎每年都要經(jīng)歷一兩酸洗鈍化處理，查閱文獻(xiàn)得知[11]，由于硅橡膠中聚硅氧烷分子鏈間的作用力小，酸、堿等離子型物質(zhì)容易使Si-O鍵斷裂。硅橡膠在微量酸或堿等化學(xué)介質(zhì)的作用下，易發(fā)生硅氧烷鍵的重排與裂解，導(dǎo)致耐熱性能下降，從而導(dǎo)致硅橡膠的提前老化。因此，推測(cè)出注射用水系統(tǒng)中白色可見異物產(chǎn)生的原因是由于酸、堿作用導(dǎo)致硅膠墊的提前老化所致。

在制藥用水系統(tǒng)日常運(yùn)行過程中，每個(gè)企業(yè)都不可避免地會(huì)對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行酸洗鈍化、高溫消毒處理等，為了避免該現(xiàn)象的再次發(fā)生，建議定期對(duì)該系統(tǒng)中所使用的硅橡膠墊片進(jìn)行檢查更換，或者使用性能更為優(yōu)越的氟橡膠[12]。

[1]國家藥典委員會(huì).中國藥典正文品種第二部分[M].2部.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:500.

[2]袁利杰,李婷婷,郭毅力,等.注射用水中20中化學(xué)因子的分析方法研究[J].環(huán)境衛(wèi)生學(xué)雜志,2014,4(3):313-316.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）解讀[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2011:237-238.

[4]國家藥典委員會(huì).中國藥典附錄[M].2部.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄76.

[5]何國強(qiáng),易軍,張功臣.制藥流體工藝實(shí)施手冊(cè)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2013:176-187.

[6]陳和生,孫振亞,邵景昌.八種不同來源二氧化硅的紅外光譜特征研究[J].硅酸鹽通報(bào),2011,30(4):934-937.

[7]程年壽,汪徐春,張雪梅,等.紅外光譜法測(cè)定石英砂中的二氧化硅[J].光譜實(shí)驗(yàn)室,2013,30(2):709-711.

[8]蘇正濤,王景鶴.耐高低溫硅橡膠的研究[J].航空材料學(xué)報(bào),2006,26(3):207-212.

[9]康瑾.硅橡膠的應(yīng)用及改性技術(shù)[A]//2010(第三屆)特種橡膠與制品市場(chǎng)技術(shù)研討會(huì),2010:185-189.

[10]周郁菊,彭旭昀.硅橡膠耐熱性研究進(jìn)展[A]//98中國有機(jī)硅學(xué)術(shù)交流會(huì)論文集,1998:23-26.

[11]謝尊虎,曾凡偉,肖建斌.硅橡膠性能及其研究進(jìn)展[J].特種橡膠制品,2011,32(2):69-72.

[12]劉先珍.氟橡膠的國內(nèi)外生產(chǎn)現(xiàn)狀及應(yīng)用[J].石油化工,2012,41(增刊):754-756.

Analysis and Treatment Measure of Visible Particles in Injection Water

Dai Hu, Ding Man-sheng
(Shanghai Benemae Pharmaceutical Corporation, Shanghai 201321)

In order to confirm the source of white visible foreign matter, and formulate the corresponding treatment measures. The visible foreign matter collected in the samples was detected by infrared detection, the results showed that the white visible foreign matter came from the aging silicone pad. Therefore, we should avoid frequent use of acid and alkali treatment silicone pad, regularly check and replace the silicone pad used in the water supply system, or use the fluorine rubber gasket of better performance.

Injection water; Visible particles; Silicone pad; Infrared detection

R927

A

2096-0387（2017）01-0057-03

代虎（1983-），男，安徽宿州人，碩士，工程師，研究方向： 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理。