藥物與血漿蛋白結合的藥理學基礎及其研究進展

李登云

（鄭州工業應用技術學院，河南鄭州451199）

藥物與血漿蛋白結合的藥理學基礎及其研究進展

李登云

（鄭州工業應用技術學院，河南鄭州451199）

藥物中的分子與生物體大分子之間發生互相作用的結果是藥物與血漿蛋白的結合，這種結合對藥物生物學的活性產生了作用，從而使藥物的作用強度、起效時間的長短均會受到不同的影響，進而影響機體對藥物的吸收、分布、排泄等過程。本文對藥物與血漿蛋白結合的藥理學基礎和研究進展進行闡述，為臨床用藥提供理論依據。

藥物；血漿蛋白；藥理學；研究進展

對于藥物和血漿蛋白的結合，通常的認知是二者形成的復合體是不能夠實現跨膜運轉的，進而使機體攝入的藥物在分布、代謝、排泄及與相應的受體在結合后產生的藥理效果，會以一種游離的形式進行，而游離藥物在血液中發生的濃度變化是對機體內藥物處置、藥效起到決定性影響的因素中的重要一種[1]。

本文對藥物與血漿蛋白結合的藥理學基礎和研究進展進行闡述，對臨床的常規用藥需要考慮的因素進行總結，從而能夠明確藥物在何種情況下需要監測游離的濃度。

1 藥物與血漿蛋白的結合

機體在使用藥物后，藥物進入機體內循環，由于結構上的差異性，就會與血細胞、血漿蛋白互相結合，形成結合型藥物，而沒有發生結合的藥物，被稱為游離藥物。

藥物在不同的作用下進行結合，這些作用分別是共價鍵結合、離子鍵吸引、氫鍵結合、電荷轉移、疏水性結合及范德華引力[2]，而上述的藥物結合方式是可逆的，如果結合后，藥物分子發生變大的情況，就不易透膜，能夠在血液中儲存，然后經過血液運輸，通過游離藥物分布到機體的各個組織部位，進而起到治療的作用。在血液中，多數藥物能夠與血漿蛋白結合，能夠與血細胞結合，或者進入血細胞，當進入血細胞后，分布在血液中，繼而形成了一種動態的平衡。但在上述的各種結合方式中，藥物與血漿蛋白的結合會對藥物的分布造成重要的影響，特別是藥物結合成的蛋白組分中，白蛋白（HSA）和α1酸性糖蛋白（AGP）是2種最為重要的。

1.1 結合方式

為保證藥物的安全性和臨床用藥的有效性，人們在研究中，將藥物與血漿蛋白的結合規律進行了重點研究[3]，研究發現，藥物與血漿蛋白的結合方式，對患者體內的藥物濃度起到預測的作用，根據質量守恒的作用原理，藥物和血漿蛋白的可逆結合要保證以下的平衡[4]：

式（1）中，k1是結合速率常數，解離速率常數是k-1，藥物-蛋白復合物結合常數是ka，解離常數是kd。該公式反應的是藥物與蛋白在結合產生的親和力的大小。高蛋白與藥物結合的ka值范圍在105～107mmol/L，而低蛋白結合的ka值和中等結合強度ka的值范圍均在102～104mmol/L。Cu是體系中沒有結合的藥物濃度，Cb是體系中結合的藥物濃度，P是原始蛋白濃度，也就是游離結合部位的濃度。因此，若體系中的蛋白沒有與藥物分子發生結合，那么P可以認為是體系中發生結合的蛋白總濃度。

若每個蛋白分子都含有n個獨立、親和力相當的（ka）結合位點，在配體與大分子表面之間Langmuir吸附等溫式如下：

式（2）中，n×P得出的值大小是藥物與蛋白發生結合后的容量指標，Cb/P表示的是1mol含有的與蛋白發生結合的藥物分子數。式（2）在重新排列后，結合率（fb）與游離藥物濃度的表達如下：

因此，雖然藥物與蛋白的結合率隨著藥物濃度的變化而發生改變，呈現出濃度依賴性和飽和結合的特點，但通常情況下能夠滿足Ka×Cu＜1，這說明當藥物濃度達到一定范圍，結合率是作為常數，不因藥物濃度變化受到影響，藥物和血漿蛋白的結合方式是線性。根據式（3）得出的結果是在一定的條件下，藥物和血漿蛋白的結合受到藥物濃度、結合的蛋白濃度和血漿蛋白的結合量的影響，以親和力等3種因素的影響。因此，上述3種因素在機體內的變化，對藥物在血漿中與蛋白結合發生變化的研究具有重要的意義。但實際上，藥物與血漿蛋白結合的情況具有復雜性，可能與蛋白上多類位點相結合，并且與多種結合蛋白之間發生作用。

1.2 結合位點

雖然藥物在與血漿蛋白發生的結合無特異性，但二者之間發生作用的位置是在相對穩定的結合部位，而且能夠隨著空間構象變化。因此，在多位點結合或多個藥物分子發生結合時，藥物與藥物之間會出現相互作用，如抑制、誘導、協同等。HSA是一條多肽鏈，分子量是66 248，由585個氨基酸殘基組成，含有35個半胱氨酸殘基（Cys），除Cys34外，其余的半胱氨酸殘基形成了17對二硫鍵，這是HSA的一級結構，而HSA的二級結構又Ι、Ⅱ、Ⅲ 3個α-螺旋結構域，其中每個結構域又分為A和B 2個亞結構域[5]。試驗中，人們通過藥物分子與白蛋白結合的競爭抑制、白蛋白的斷裂等方式，發現了血漿白蛋白上存在特定的小分子結合區域。研究發現結合位點共歸為6類，現在認為結合位點在華法令結合位點和地西泮/吲哚結合位點，也就是位于亞結構域的ⅡA、ⅢA上。研究結果顯示，使用高分辨率的電噴霧傅立葉變換離子回旋共振質譜解析人AGP多聚糖鏈，個體間的AGP存在較為明顯的遺傳多態性，在蛋白的氨基酸序列上，不同的基因表達產物存在差異，從而使AGP與藥物分子結合后的功能發生了改變，使藥物在機體內的分布和處置受到影響。

2 藥物與血漿蛋白結合的藥理學意義

2.1 藥物蛋白結合與藥物生物活性

藥理效應的發揮出作用的部分是血漿與游離的藥物未結合，且血漿蛋白在與藥物發生結合后，不會發揮出藥性，而游離藥物的濃度會與其具有生物活性的大小存在相互聯系。當與具有較強的蛋白結合能力藥物發生聯系時，觀察對象是血漿中游離藥物的濃度，而不是總藥濃度，但對于低蛋白結合的藥物，觀察對象是總藥濃度。

2.2 藥物與血漿白蛋白在體內結合過程

一是藥物血漿蛋白結合對藥物的分布產生影響，與血漿蛋白高度結合的藥物在體內的分布受到藥物與蛋白結合的影響，血漿蛋白受到血管壁的阻礙，不能輕易通過，從而使與蛋白發生結合的藥物也不能擴散到血管外，但游離型藥物能夠在體內各部分之間自由轉運[6]。二是一些藥物在清除過程中，清除的速率與游離藥物的濃度有關，與總藥濃度無關。大部分的藥物能夠通過腎小球毛細管，但血漿蛋白不能通過腎小球毛細管，從而導致藥物與血漿蛋白在結合后也不能輕易通過腎小球，也不能輕易通過細胞膜、血腦屏障等組織。因此，不能經腎排泄出體外，使藥物的作用緩和且持久。

3 藥物與血漿蛋白結合的臨床意義

大部分藥物在體內起到的效果與濃度存在一定的關系，但臨床上血漿藥物濃度未與血漿中結合的數量和游離藥物的數量相加后進行區別。因此，使用藥物治療的過程，具有作用的濃度是血漿中的游離部分，臨床中用藥后，藥物的相互作用和治療均涉及藥物與血漿蛋白結合問題。

3.1 競爭機制

機體使用抗菌藥物后，與血漿蛋白發生結合后會使藥效減弱，但合并用藥，卻能出現置換血漿蛋白分子的情況，這就是藥物與血漿蛋白結合發生的競爭效應，該效應也是一種藥物對血漿蛋白或組織的結合能夠被另一種藥物在蛋白結合部位上取代或發生部分取代的情況，甚至被自己的代謝產物取代，從而增加了游離型，使更多的藥物達到作用部位，增加了藥理作用或毒副作用[7]。在這種情況下，很容易導致患者用藥出現危險，導致用藥意外。因此，在臨床用藥中要對合并用藥或引起藥物相互作用的情況給予足夠的重視。

3.2 疾病對二者結合的影響

一些疾病會改變藥物的分布和排泄，增加藥物不良反應的發生率，由于血漿中白蛋白水平下降，蛋白質結構發生改變，內源性競爭物質的出現，從而使一些疾病治療中使用的藥物與血漿蛋白的結合率降低，如腎機能障礙的患者、肝臟疾病的患者等。

4 結語

針對藥物與血漿蛋白結合的藥理學基礎和研究進展，本文對藥物的藥理學和臨床意義進行了闡述，提示臨床用藥中要考慮藥物與血漿蛋白的結合，從而保證患者用藥的安全性、有效性。

[1]關瑾,丁爽,劉芷含,等.藥物-血漿蛋白結合率測定方法的研究進展[J].中國新藥雜志,2014,16(10):1149-1153.

[2]章海鑫,胡鯤,阮記明,等.異育銀鯽體內鹽酸雙氟沙星血漿蛋白結合率的變化與其藥代動力學研究[J].水生生物學報,2013,24(1):62-69.

[3]劉保生,曹世娜,李志云,等.熒光法簡單快速預測藥物-血漿蛋白結合率[J].發光學報,2013,33(4):488-493.

[4]毛學鑫.藥物血漿蛋白結合率測試平衡透析法的優化[J].經營管理者,2016,16(19):426.

[5]鐘大根,劉宗華,左琴華,等.高分子納米材料與血漿蛋白的相互作用[J].化學進展,2014,25(4):638-646.

[6]史道華,鄧婕,連秋燕.血漿蛋白含量與丙戊酸游離藥物濃度的相關性[J].中國臨床藥理學雜志,2014,21(3):188-189,201.

[7]陳英,詹淑玉,張瓊.從分子極性表面積預測喹諾酮類藥物的血漿蛋白結合率[J].海峽藥學,2013,17(2):250-254.

Pharmacological Basis and Research Progress of Drug and Plasma Protein Binding

Li Deng-yun
(Zhengzhou University of Industrial Technology, Henan Zhengzhou 451199)

The result of the interaction between the molecule and the macromolecule is the combination of drugs and plasma proteins, this combination has a role in the activity of drug biology, so that the intensity of the drug, the onset time will be affected differently, and thus affect the body's absorption, distribution, excretion and other processes. In this paper, the pharmacological basis and research progress of the combination of drugs and plasma proteins were reviewed.

Drug; Plasma protein; Pharmacology; Research progress

R914.1

A

2096-0387（2017）01-0067-03

李登云（1990-），女，河南周口人，碩士，講師，研究方向：基礎醫學。