美國FDA認證檢查準備工作（下）

文/ 張學典

行業觀察

美國FDA認證檢查準備工作（下）

文/ 張學典

本刊在上一期中，介紹了美國FDA認證檢查中的FDA海外檢查、現場檢查前準備準工作——本文將繼續介紹檢查階段、總結會議和檢查之后的工作，為企業提供一些建議。

檢查階段

一般的海外檢查，應由企業代表前往檢察官下榻的酒店接到現場。基于安全保障，以及檢查管理等原因，企業應派員在現場全程陪同檢察官。

在檢察官抵達現場，雙方互相問候（交換名片）后，當開幕會議開始時，現場管理的企業高層領導均應出席。在討論檢查范圍前，FDA檢察官應首先出示證件。會議期間，企業應提供公司簡史/現場描述/或清晰標注設施空間位置的地圖、生產區域、發貨場所、簡述運行情況、產品、質量保障系統、和組織結構圖。在會上企業有機會預先告知檢察官在檢查期間存在著影響檢查的某些因素。例如：學科專家外出或現場正在進行某些施工行為，檢查期間任何人員請假或宗教義務等。

通常檢察官想要做的第一件事，就是先行巡視一遍現場設施。因此，檢查第一天的開幕會議開始之前，企業最好先派員工將整個巡視路線（包括走廊）的區域重新檢查一遍，包括整體清潔、標識標簽是否適當，以及其他易于發生問題的項目。歐洲監管機構的檢察官以關注設施設備、花費更多時間在與員工進行交談而著稱。企業需要確認每位員工能做好在現場回答問題的準備。檢察官經常會再次來到現場提詢，因此在整個檢查期間，企業應該隨時做好準備(注意，公司應該一直維持在這種準備水平下運作)。在現場視察期間，企業需確保現場相關人員都能遵循所有區域的工作規范（遵守計算器安全措施，著裝要求、靜電釋放、安全作業，連鎖門系統操作沒有問題，裝滿手動消毒劑，設備已校準和標示正確等等），同時檢察官也應遵守這些規范。

因為僅是針對申報出口到美國的產品，檢察官會專注在那些產品相關的區域。然而，公用區域如倉庫和質量控制實驗室都涵蓋在視察區域里。有些檢察員也許會額外要求查閱在同一區域內生產但非出口美國的其它產品的相關文件，因為該區域的產品也是在同一個質量系統控制之下產出。

在視察期間，有些檢察官或許會停步詢問現場員工的姓名、做哪些工作，也許還會要求其盡可能加以詳述。員工必須熟悉其工作和操作程序，才能使得檢察官滿意。檢察官或許隨后還會查核該員工的培訓記錄，以確保企業有完整的員工培訓計劃，并確實遵循這個培訓計劃。檢察官還會在倉庫挑選原料的放行記錄并且查閱，在生產車間視察時，挑選IQ、OQ、PQ等驗證文件以及有關設備和儀器的預防維修計劃和校驗記錄，以備隨后查閱之用。

現場設施視察后，檢察官將開始檢查質量系統記錄和管理文件。這就是企業的文件記錄接受考驗的時候。眾所周知，文件檢查是FDA現場檢查最重要的部分。通常檢查人員要求文件清單如下：

●輸入、輸出、變更等設計

●藥物/設備主生產記錄，

批/批生產記錄

●驗證全套文件

●變更控制

●培訓

●投訴

●市場產品回收

本文作者系美國一力顧問有限公司總經理。

●OOS/OOT事件

●調查/異常報告

●協調方案和現狀

●實驗室調查

●QC測試記錄

●環境數據（病蟲害防治、環境監測）

●供貨商管控文件

在檢查期間，檢察官評估企業之工廠設施、人員和文件是否符合現行的法律規范。他們收集違規的證據可能作為將來法律訴訟之用。從所有會話和討論中，他們判斷和記載下來所有個人有可能涉嫌違規的行為。

檢察官遵循友好、有尊嚴和專業的方式行事。對于檢察官友好的詢問，企業相關人員需要以相同的專業態度，做出簡明和準確的回答。現場代表不要因為檢察官的善意，就輕意不加思索地回答對方的詢問，因為所有的回答將被檢察官記錄下來，或是作為未來檢查報告中的部分內容。取而代之的是當在回答問題時，現場代表應該以誠實態度和自信語氣，確信回答是準確的（避免猜測）。如有必要時，現場代表將先向檢察官澄清問題后再做出答復。

如果有些問題超出了現場代表的專業范圍，他(或她)可以向檢察官提出延緩回復該問題之要求，但要向檢察官表明隨后會提出正確解答。現場代表應表現出合作、尊敬、禮貌、非對抗性和專業的態度，依現有的證據照實回答。切記要聲明：如果沒有記錄，就是代表該事件沒發生過。現場代表不要以為有義務去打破在檢查進行中的暫時沉默，或當著檢察官的面詢問同事其他問題，避免節外生枝。

海外檢察官意識到由于雙方語言不同，可能會有潛在性的溝通問題發生。現場人員也可能看起來似乎英文流利，但是當面對語速很快、俚語及不同口音時，實際上卻無法真正聽懂原意。盡管企業提供了現場翻譯，但是這些人可能不具有專業技術術語的知識。因此，檢察官應該放慢語速、發音清楚，一個可行的辦法是通過反復進行問答或詢問幾個相關問題，并確認現場人員已經完全理解檢察官傳遞的正確信息[8]。

企業應該要求檢察官進行每日檢查情況匯報，也可以要求檢察官提供當日檢察官有疑問或是覺得有問題的清單和下一個工作日準備檢查的內容。有些檢察官也許每日不提供他們覺得有問題的地方或下一步要檢查的重點事項，但是有些檢察官會同意每天與企業代表交流溝通他們所關注的問題。這樣有助于企業收集相關左證資料，在檢查結束前或檢察官完成調查報告前進行說明，以消除疑慮。請記住，如果企業將采取補救措施來解決當天發生的問題，請確保在實施之前必須遵循變更控制程序和文件控制規范。

FDA現場檢查期間不允許錄音或錄像。然而，企業可以指定人員負責記錄現場的對話和檢查活動。企業應該盡可能將所有最接近原意的交談記錄下來，包括時間、發言者的身份。

企業在每一時段的檢查都應限定與檢察官接觸和觀察的人數。當檢察官要求看文件時，企業應該快速地在提出之前查證這些文件記錄。在企業查證時，對于記錄中所指出的任何疑慮必須事先經過內部討論，但這些記錄不應該在向FDA提交前進行任何修改。當出示這些記錄后，企業發言人可以聚焦于介紹工藝流程或文件的正向部分，并準備好如何解釋FDA檢察官注意到的任何缺陷（不要指出你可能已經發現到的缺陷，但要準備好如何解釋這些缺陷）。如果是答復、文件和記錄受到質疑或挑戰時，現場代表應避免過度防備式的爭辯。當檢察官指出潛在問題或疑慮時，企業應該就把它寫下來，不必表達同意或不同意檢察官的看法。企業不應該故意誤導或欺騙檢察官，如果給出錯誤的答復，企業應該立即告知檢察官，表明他們已經發現錯誤，同時也會應盡快提供正確的信息。對于現場檢查，最糟糕的事情就是失去檢察官的信任。

企業不能斷然拒絕檢察官的要求。相反的，應該要有靈活的外交手腕和機智的回應。企業應該試圖找出雙方都能接受的共同點。例如，大部分企業并不允許參觀者在現場拍照和攝像，但是檢察官需要拍攝產品或產品可能涉及違規的照片，將來可以用于現場檢查報告的總結中。折衷的方法可以請檢察官不要自己拍照，企業可以要求現場人員拍攝這些照片，在確保沒有商業秘密或專有設備或作法不經意地給檢察官帶走。

總結會議

現場檢查結束后，檢察官召開總結會議時，企業高級管理層和有關員工必須參加討論檢查過程中所發現的問題。若檢察官發現了任何他們視為是違規行為的缺陷，他就會發給企業FDA483表格（FDA缺失列舉報告）。(檢查觀察列表)483表格是美國政府官方文件針對違規行為的列舉清單文件，其中列出了檢查員認為是違規行為，并在檢查結束時發出。如果FDA沒有意見，FDA表格483不會在總結會議上發布。有一些官方檢查在總結會后發給企業觀察清單，有的檢察官在總結會上卻僅僅做出觀察后的口頭總結。483清單會將相似問題歸納在一起，例如指出缺陷是普遍和廣泛存在的。483不包括違規的法條或是檢察官的意見和結論，檢察官將討論在483清單中的所有缺失，并且闡述其重要性，因為在現場檢查過程中已經不斷的討論了這些缺失的重要性，因此在總結會上應該沒有特別新的事項。企業代表對于檢察官的觀察如有任何不同的看法和異議，應該在總結會前提出和討論，千萬不要在總結會上與檢察官發生爭辯。

在總結會后，企業領導層通常希望知道檢查結果有沒有通過，但是FDA并沒有授權給檢察官當場做出決定。相反的，通過現場檢查的調查結果，需要經過FDA中心機構進一步評估之后，再向企業發布最終的決定。

檢查之后

FDA-483報告發出后，DFI要求檢察官提供一份483報告復件連同建議，此建議包括在總結會后即刻制作的調查結果的簡短總結。返回美國之后，海外檢察官應向DFI報告所有的檢查結果，以及所發生的任何異常情況。此時，應該討論準備報告的優先級。基于這一優先級，檢察官得準備提交一份完整的報告（EIR調查報告)給監管機構，其中包括詳細的調查結果以及檢查后的結論。對于EIR，某些監管機構于正式報告完成之前的一周或兩周前會將報告草稿發給企業，并允許企業表達對報告草稿的意見，但是這很罕見。因為EIR在信息自由法（FOIA）規定范圍內，大眾可以看到EIR，EIR沒有受檢企業通過或沒有通過檢查的信息。

如果FDA發布了483缺陷報告，企業將有一個特定的期限(通常，預計在檢查的最后一天之后的15個工作日內提出初步回復，但務必先與檢察官確認)回復FDA（通常在FDA附函中概述）。針對每一個缺陷，需要制定一個審核行動計劃（包括找出根本原因、改正、改正行動和預防措施）。

企業的回復報告應該是清晰和完整的，逐條響應檢查結果和表明對該項缺失的理解。所有缺陷都必須整改，建議企業的答復應該包含一個完整的故事，因為回復報告可能被不同的部門閱讀回復報告中應當提供證明缺失已得到整改的證據作為參考（例如，FDA所屬其他有關部門）。記住要尋找并整改企業本身其他地方可能有同樣的缺失，因為FDA要求企業必須保證整個質量體系都在管控之下。在某些情況下，啟動調查和糾正措施，無法在15天之內完成，這些情況應在初始回復中指出，并承諾將定期（每月）更新并函送FDA，直到所有缺失得到適當解決。

企業應確定整改措施，并且考慮是否影響產品、生產工藝和質量體系這些因素。企業還應制定預防問題重復發生的計劃，注明所有的整改和預防行動計劃必須完成的日期。企業應該闡述如何監控整改和實施預防行動計劃以保證其有效性。每一個整改和預防措施必須跟蹤直到完成，并指出每一個行動所完成收集的證據，企業管理層負責指定專人執行這些任務。

企業可以向FDA更新承諾采取的整改行動完成報告，并提報已經完成的缺陷整改和預防措施證據，包括標準操作程序、培訓文件等等。在報告中附上可以顯示整改的證據照片、或合適的文件紀錄。

建議將所有缺陷和執行整改計劃檔裝訂在一個審核文件夾中，這將有助于在下次的現場檢查中，容易找到這些文件，因為下一次現場檢查，檢察官會要求檢視上次缺失和整改報告。

FDA收集現場檢查發現的所有缺陷、有關文檔證據、企業的回復、確定的進一步行動計劃（如果有），都歸類到483缺陷清單和現場檢查報告中，目的是以適當的方式保護公眾健康。監管的實際行動可以是扣押或召回那些在美國銷售的違規產品，或撤回新藥、仿制藥的上市申請批文。

即使在檢查期間沒有查驗到違規情況，通常美國FDA不會像某些官方機構發給企業GMP認證書，而是在收到企業的CAPA后，FDA簽發現場檢查結果通知(通常附有檢察官報告的副本)，在通知中包括逐項檢查的評估和通過認證的結論。這時企業可以放心地慶祝成功通過FDA的檢查，同時企業有責任保證在下次檢查前確保任何時候都會符合GMP要求。

鏈接：

[8]http://www.fda.gov/ICECI/ Inspections/ForeignInspection