新版GMP解讀—第十章：質量控制與質量保證（上）

文/ 時立新

新版GMP解讀—第十章：質量控制與質量保證（上）

文/ 時立新

藥品質量是設計和生產出來的，最終需要經過檢驗而證實，需要通過過程控制來保障——為了保證藥品的安全性、有效性、均一性、穩定性和品質優良，確保產品全部符合質量要求，對藥品質量的管理，不僅限于藥品生產所涉及的物料、介質、中間產品、待包裝產品的檢驗和成品的出廠檢驗，而且涉及整個生產過程的全部監控措施（如必要的環境監測等）。這就要求藥品生產企業通過實施GMP，對藥品質量形成的整個過程進行預防為主的全面管理，消除各種隱患，做到防患于未然。

WHO及世界各國的GMP都強調了藥品生產企業須設置受企業負責人直接領導、獨立于生產的質量管理部門，負責藥品質量形成全過程的質量監督管理，賦予其對不合格物料、介質、車間中間產品/中間體的禁用權和成品放行銷售的否決權。質量部門可分為兩部分，一是質量監督，負責政策控制，有的企業稱之為QA（質量保證）；另一是質量檢驗，通常稱之為QC（質量控制），負責技術控制。與98版GMP相比，新版GMP引入了質量保證，GMP及質量控制的概念，并明確闡述了3者的內涵及基本要求（見新版GMP第二章），旨在確保藥品質量的持續穩定。

新版GMP在質量控制與質量保證方面，特別指出，制藥企業應建立嚴密的質量控制實驗室管理系統，確保檢測數據的真實客觀、準確可靠和可追溯。物料和產品的放行應確保上市產品符合藥品注冊和GMP要求。制藥企業應對上市產品進行持續穩定性考察，監控其質量。應對所發生的變更進行評估；任何偏差都應得到恰當處理。另外，制藥企業還應建立糾正措施和預防措施系統，持續改進產品和工藝；對供應商進行評估和批準，確保物料的穩定供應。還應定期進行產品質量回顧分析；對上市后產品的質量投訴和不良反應進行處理和收集。

其中，物料與產品放行、持續穩定性考察、變更控制、偏差控制、糾正措施與預防措施、產品質量回顧分析為新增內容。同時，對質量控制實驗室管理、供應商的評估和批準、投訴與不良反應報告的要求，進行了細化。

質量控制實驗室管理

質量控制涉及取樣、規格標準、檢測及組織機構、文件、發放程序，以及保證進行必要的檢驗。它不只限于實驗室操作，還涉及一切有關生產進行及產品放

本文作者供職于江蘇蘇中藥業集團股份有限公司。行的質量決定。設立質量控制實驗室的核心目的在于獲取反映樣品乃至樣品代表的批產品/物料質量的真實檢驗數據，為質量評估提供依據。

新版GMP明確了質量控制實驗室應配備恰當的人員、設施、設備、工具書和標準物質，應有相應的文件（包括記錄），取樣應科學、合理，樣品應有代表性，檢驗操作應規范，檢驗記錄應有可追溯性，檢驗結果超標應進行調查，應有物料和產品的留樣，應對檢驗相關的物品規范管理等具體要求。

新版GMP第二百一十七條是在98版規范第七十四條基礎上的完善條款，提出了企業應根據檢驗內容、工作量和獲取檢驗結果的時間要求，來配置適當的實驗室的管理原則。

制藥企業應從其規模大小以及實驗室承擔的工作量，合理設置機構（如考慮車間化驗室設置的必要性）、配置資源。另外，企業一般不得進行委托檢驗，確需委托檢驗的，需按第十一章中委托檢驗部分的規定辦理，還應當在檢驗報告中予以說明。

另外，新版GMP還對質量控制負責人提出了任職資格要求，同時明確其可以管理同一企業的一個或多個實驗室（見第二百一十八條），也明確了從事質量檢測工作人員的最低學歷資質要求（見第二百一十九條），對二者均強調了要經過實踐培訓并通過考核方可從事工作。

具體實施時，質量控制負責人的資質和質量控制檢驗人員的資質可以一致或更高一些，但至少滿足“具有相關專業中專或高中以上學歷，并經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核”這項強制性要求。

具體到檢驗人員（含質量控制負責人）是否只要經過公司內部的崗位知識培訓并考核合格就能上崗，不再需要經過藥檢或藥監部門認可的機構培訓后發證上崗這個問題，按照藥品監督行政主管部門的要求執行即可，如果當地藥品監督行政主管部門沒有具體要求，公司可以組織內部培訓和實踐考核，合格后上崗。

在具體實施中，筆者認為，作為一名從事質量控制管理或檢驗的工作人員，應始終以正直、誠實為底線，有誠信不良記錄的人員不適合從事質量檢驗和質量管理工作。

制藥企業配置檢驗人員的數量應該考慮與成品、中間產品、待包裝產品、原料、輔料、中藥材、包裝材料以及環境監測的檢驗項目和檢驗工作量（包括檢驗項目的數量與頻率）的相符性。

質量控制實驗室的管理人員至少應履行好以下職責：（1）監督實驗室流程的有效實施和管理；（2）制定實驗室管理規程及樣品接受規程；（3）確保實驗用的相關物料和儀器設備的使用和控制；（4）制定實驗結果的評估批準程序；（5）評估批準實驗報告；（7）決定實驗室多余樣品的處置。

質量控制實驗室的檢驗人員至少應履行好以下職責：（1）確認實驗條件；（2）按規定的標準和相應的操作規程操作；（3）真實的記錄實驗過程、計算結果；（4）及時如實地報告不合格及異常情況；（5）妥善地保留樣品，直至實驗結果審核通過；（6）實事求是地報告所有經手檢驗的實驗結果，并保留所有的實驗記錄。

檢驗人員的技術能力水平應當與各種檢驗/監測項目的檢驗/監測技術難度相符。

檢驗人員的培訓內容應與本人從事的檢驗工作密切相關，并定期或不定期地進行培訓，實際操作培訓要重于理論培訓，同時要特別注重人員調崗與新人員的培訓。另外，還應定期評估培訓的實際效果。還應關注培訓師資人員的能力與水平，是否真有能力提升被培訓人員的技能。

第二百二十條屬于新增條款，對質量控制實驗室必須配備基本的標準資料與檢驗用相關標準物質提出了要求。

目前，國內最主要的藥品質量標準主要有：《中國藥典》、《國家藥品監督管理局地升國標準》、《國家藥品監督管理局新藥轉正標準》、《國家藥品監督管理局新藥試行標準》、

《國家藥品監督管理局藥品注冊標準》和《國家藥品監督管理局藥品進口注冊標準》等，國內市場上，在有效期內藥品的質量必須符合上述標準之一。

制藥企業的質量管理部門必須隨時關注上述標準的有效性，注意國家藥品標準的更改、更正和更新的時限。

制藥企業還應針對自已產品生產所需的中間產品、原料藥合成用物料和合成中使用的溶劑（及回收溶劑）建立合理可控的質量標準（見《附錄2：原料藥》第二十五條），以確保合成路線、工藝的恒定，產品質量的穩定。

新版GMP對質量控制實驗室的文件系統作出了詳細規定（第二百二十一條），列出了實驗室最基本的文件目錄，明確了對各種原始資料或記錄的管理要求。文件不僅要符合GMP文件管理總的原則要求，而且要與質量控制整個體系相適應。

在具體實施過程中，質量控制實驗室的所有文件包括起草修訂、發放、存檔、銷毀等必須采取受控管理。

（1）所制訂的質量標準和分析方法應和注冊/申報中的一致或高于注冊/申報標準，可以增加注冊/申報標準以外的附加檢驗項目。

國家標準是最低標準，是藥品在整個有效期內所必須符合的標準。為了降低上市產品在貨架期內的質量風險，企業有必要考慮建立科學合理的、高于國家標準的企業產品內控質量標準。

企業產品的內控質量標準的檢驗項目不能少于該產品的國家標準，檢驗項目的技術指標不能低于國家標準。應在關鍵項目與易降解的項目（如含量、有關物質、溶出度、熔點、水分、pH等）的指標上與國家標準拉開適當的差距，給予產品質量一定的降解的空間，以確保出廠的產品在進入市場后，能經歷時間和環境的考驗。在失效期之前的每一天均能符合該產品的國家標準。應在關鍵項目，特別是測定誤差較大的檢驗項目上，適當提高指標，避免邊緣產品出廠后，可能會由于與客戶及檢驗機構的測定誤差，使得結論在合格與不合格之間產生爭議。

（2）應制訂有原輔料、包裝材料、生產中間過程、中間產品及成品等的取樣規程，內容至少包括授權的取樣人、取樣方法、所用器具、取樣量、分樣方法、存放樣品的容器的類型和狀態、取樣后剩余部分及樣品的處置和標識，以及為避免因取樣過程產生的各種風險的預防措施等（取樣注意事項）、樣品貯存條件、取樣器具的清潔方法和貯藏要求。取樣記錄及取樣容器標簽的內容至少包括樣品名稱、批號、取樣日期、取樣量、取樣人等。

（3）宜單獨建立樣品的管理規程，內容包括樣品的接受、傳遞、儲存、使用和銷毀過程。

（4）應制訂有檢驗操作規程及記錄（包括檢驗記錄或實驗室工作記事簿），并隨著《中國藥典》等國家標準的升級而及時更新。檢驗記錄是檢驗人員對其檢驗工作的實時記錄，檢驗的內容必須和質量標準/分析方法一致，檢驗記錄應涵蓋檢驗過程的所有信息。所有檢驗記錄應該受控管理。

全部的原始數據和計算必須受控管理，不得隨意轉抄，更不能擅自將受控記錄更換或銷毀。檢驗記錄必須由第二人復核，負責對原始記錄的準確性、完整性和與規定標準的符合性進行復核。如因意外情況將某頁原始記錄污染或損壞，需要更換和轉抄原始數據時，必須經主管人員認可后到記錄管理員處領取新的空白記錄（新的記錄編號要與原來的加以區分）進行更換。所有轉抄數據必須有另外一人進行復核，轉抄人及復核人應在轉抄記錄上簽名、簽日期。原記錄須保存在該轉抄記錄的后面，作為本批記錄的一部分，不得丟棄或銷毀。

如果以紙質記錄為存檔文件，原始數據如色譜圖、光譜圖等應打印出來，簽字并附在批檢驗記錄中。由儀器打印的數據（如水分滴定結果、溫濕度記錄等），檢驗人員應在打印紙張上簽字確認。易褪色打印數據（如熱敏打印的塵埃粒子計數器結果等）應及時復印，并將原文件復印件一并保存。

與批生產記錄相對應的所有控制記錄必須至少保存至產品有效期后一年，確認和驗證、穩定性考察的相關記錄和報告等重要文件應永久保存，不得銷毀。

（5）要制訂有統一模式的檢驗報告（或證書）。一份完整的檢驗報告內容至少包括檢品名稱、批號、規格（必要時）、包裝（必要時）、總數量（必要時）、有效期（或復驗期）、生產單位、供樣部門、檢驗目的、檢驗項目（按藥典或客戶需求所做的各測試項目可接受的限度與檢測得到的具體結果）、檢驗依據、最終檢驗結論。還應有收檢日期、報告日期。

（6）要制訂廠房與實驗室潔凈區的環境監控的規程，內容至少包括取樣方式、取樣頻率、取樣點、警戒限、行動限及異常結果的調查及處理等。環境監控記錄內容至少包括取樣點、取樣日期、取樣方式、取樣人、結果等，并應定期做趨勢分析。

另外，制藥企業的制藥用水也應制定管理規程，內容至少包括水的種類、取樣點、取樣方法、取樣頻率、檢驗項目、接受標準及異常結果的調查及處理等內容。制藥用水檢驗記錄至少包括取樣日期、取樣點、檢驗日期、檢驗項目等內容，每次檢驗都應有檢驗報告單。

（7）對于必要的分析方法驗證/確認，要有驗證/確認方案和報告，內容至少包括驗證目的、適用范圍、職責、驗證項目及標準、方法描述、驗證結論等。實驗室儀器的確認也需包括設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認等。

（8）要制訂有實驗室儀器和設備的使用、清潔、維護及校準等規程及記錄。使用規程應包括儀器的開關機、具體操作步驟、使用注意事項等；校準規程應該包括校準周期、校準內容、校準項目及標準，還應規定校準失敗后應采取的措施等等；儀器的維護規程應包括維護項目、維護周期等內容。儀器的使用、校準及維護都應如實記錄。

（9）要制訂有實驗室試劑的管理規程，內容至少包括試劑的領用、登記、儲存、使用等規定。實驗室配制的試劑應有配制記錄。

（10）實驗室應有標準品的管理規程，包括法定標準品和工作標準品的管理。來源于中檢院的標準品不需要進一步標定，對使用前有預處理要求的標準品（如干燥處理），應按照標簽或證書的要求進行。標準品的管理應涵蓋標準品的使用、標準品的保存等內容。

（11）實驗室如果使用菌種，應該制訂有菌種的領用、登記、儲存、使用及銷毀等相應的管理規程，并應有詳細的記錄。

（12）實驗室如果用到易制毒品/劇毒物品，應制訂有相應的管理規程，嚴格按照易制毒品/劇毒物品的管理規定執行，并建立試劑配制記錄、使用記錄和銷毀記錄等。

（13）應制訂有實驗室偏差和超標結果（OOS）管理規程，應如實記錄并進行相應的調查。

在對質量控制實驗室進行“文件化管理”的同時，還應結合質量回顧和驗證要求，合理使用趨勢分析這個良好的質量管理工具，加強與其他部門和車間的溝通，分享這些趨勢分析資料，以便于評價、發現和解決存在的問題。

取樣是質量控制過程中重要的一環，是實驗室檢驗工作中的“頭等大事”。只有取樣的樣品具有代表性，才能根據其分析結果得出整批產品質量的準確結論。取樣出現錯誤，就會使質量控制的后續過程處于“可疑”狀態。因此，在新版GMP第二百二十二條中，對取樣操作規程的基本內容，取樣操作的科學性和合理性，以及防止取樣過程中污染和交叉污染，做出了詳細要求。

該條中的“（一）質量管理部門的人員有權進入生產區和倉儲區進行取樣及調查”，是針對第一百九十六條：“生產廠房應當僅限于經批準的人員出入”而言的，突顯質量管理人員的權威性。

該條（二）中的“經授權的取樣人”是指經過考核取得資質，由質量管理部門授權，以書面的形式公布“取樣員名單”中的人員。該人員要身體健康無傳染性疾病，身體暴露部分無傷口；要熟悉取樣方法與流程；要掌握取樣技術和取樣工具的使用；了解樣品被污染的風險和安全防范措施。

在進行取樣操作時，應注意以下事宜。

物料與中間產品的取樣環境要與生產區域潔凈級別等同。取樣器具要光滑，易于清潔、滅菌。取樣容器應易裝入、易倒出，不吸附樣品，易于密封和貯存。

物料取樣量，按進貨件數隨機取樣；中藥材和中藥飲片，按《中國藥典》附錄要求進行取樣；成品取樣，通常為全檢量的3倍（其中包括檢驗、復驗、留樣）；無菌檢查樣品應包括微生物污染風險最大的產品。取樣檢驗前應及時將檢驗、復驗、留樣分開。—般不提倡用檢驗完畢的樣品作為留樣，因為在檢驗過程中該部分樣品所受的影響不確定。

取樣、分樣后的剩余樣品很難確保不受取樣、分樣過程的影響。即使不做無菌和微生物限度檢測的樣品，由于取樣環境、包裝容器等針對非無菌條件，更難保證不受微生物污染，也不能確保理化性質不受影響，產品的安全性、有效性無法保證。因此，取樣后物料原則上不允許返回原批次，未使用完的樣品建議銷毀。但如貴細中藥材等取樣檢驗后，無混淆、交叉污染的風險，可返回原批次。企業應合理計算每種物料的取樣量，以文件形式明確規定，以防取樣偏差。

固體制劑或制劑類產品的取樣環境只要能滿足要求、且取完樣后能徹底清潔，防止污染和交叉污染，即可在物料暫存間等處取樣。如果不能一次性取完樣品（如生產過程取樣），環境能滿足要求，且有明顯標識，可以暫時存放在生產崗位，如需將樣品存放在生產崗位上應加強管理，防止樣品的混淆和丟失。

成品的取樣數量是否包括在成品的批數量內，企業可自行掌握，但須記錄在批記錄中。

在進行留樣操作時，每批都要留樣；成品為市售包裝，原料可采取與原包裝相近似的模擬包裝。

成品留樣數量，為全檢樣品量的兩倍；物料留樣數量，至少應足夠鑒別檢驗。

成品留樣的貯存條件，應是注冊批準的條件，保存至有效期后一年；物料留樣按規定貯存條件貯存。

不論是對留樣的主動使用還是被動使用，均應經過批準。

留樣應有記錄，至少每年對留樣目檢一次。

在實施過程中一定要注意：每個取樣容器都要有標識，如果需要混合的，應在規定的數量之內混合，并在實驗室進行。剩下的獨立樣品繼續保留到檢驗結果完成后按規定處理。

成品的取樣樣品應能代表整批產品的質量屬性。企業可以根據產品和工藝特性，在證實產品完成包裝后質量屬性不發生變化，可以在裝箱前取樣，但應注意成品留樣應與市面銷售包裝保持一致。成品的請驗，微生物檢測可在內包完成后進行；含量檢測可在成型（如壓片包衣后）后進行。

新版GMP還明確了物料和不同生產階段產品的檢驗要求（第二百二十三條）。（未完待續）