反應停治療多中心Castleman's病1例隨訪15年余

江 滔*，敖忠芳

（1.江蘇省第二中醫院血液科，江蘇 南京 210019；2.南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）血液科，江蘇 南京 210029）

反應停治療多中心Castleman's病1例隨訪15年余

江 滔1*，敖忠芳2

（1.江蘇省第二中醫院血液科，江蘇 南京 210019；2.南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）血液科，江蘇 南京 210029）

本文通過回顧性分析1例反應停治療多中心Castleman's病患者的臨床資料及隨訪結果，得出結論：反應停治療多中心Castleman's病效果顯著，長期的隨訪在總結反應停的治療效果以及Castleman's的治療反應中都有重要意義。

反應停；多中心；Castleman's病

Castleman's病（CD）于1956年由Castleman's等人首先報道1例局限性縱隔腫大淋巴結，病理學為血管濾泡性淋巴增生，呈多克隆性，手術切除后治愈。1978年報告臨床呈多中心Castleman's病（MCD）病例，有全身淋巴結腫大、發熱、盜汗、體重減輕，必須全身性治療。MCD的病因不明，有人認為與人類皰疹病毒-8（HHV-8）感染相關，但抗HHV-8藥物治療無效。繼認為病毒性IL-6與疾病的進展相關，在HHV-8的溶解性病毒復制過程中釋放IL-6進入血循。多項資料顯示細胞因子異常調節是MCD臨床表現的基礎[1]。

MCD的臨床表現多種多樣，一般表現為廣泛淋巴結腫大、發熱、肝脾腫大、多漿膜腔積液、腎病、血細胞減低、血清白蛋白減低、多克隆性高丙球蛋白血癥，診斷有賴于淋巴結活檢后病理學檢查。

1998年美國FDA批準反應停（thalidolaide）用于治療erythema nodosum leprosum（ENL），其治療機理是通過抗炎/免疫調節，因而反應停用于治療血液/腫瘤病人，尤其是在惡性漿細胞疾病中，成為多發性骨髓瘤治療的一線藥物。多發性骨髓瘤疾病的活性與IL-6和IL-10濃度相關，早期報告反應停可以選擇性抑制IL-6和TNF-α的生成。基于此，近年有將反應停用于快速進展性MCD的研究，獲得滿意療效。國內尚罕報道，本文報告1例MCD病人，使用聯合化療、IFN-α等治療不能緩解癥狀，改用反應停獲顯著療效。

1 病歷資料

患者，楊某某，女性，48歲，2002年初，無明顯誘因下出現腹脹不適、納差、心慌、全身乏力，無嘔吐，大小便正常。在當地醫院診治未見明顯異常，曾按肝炎、胃炎治療，時好時壞。近來癥狀加重、消瘦，來我院就診，肝脾腫大并腹水癥，于2004年3月15日因“腹脹、心慌2年，加重1月”收住入院。入院查體：體溫36.8℃，血壓160/100 mmHg，神清、精神欠佳，全身皮膚略粗糙、黏膜無黃染，皮膚無淤點，淺表淋巴結未觸及，頸靜脈無怒張，胸廓無畸形，呼吸規則，聽診兩肺呼吸音清，HR：86次/分，律齊，心音有力，各瓣膜聽診區無明顯雜音，腹膨隆，腹圍85 cm，腹壁靜脈顯露，肝肋下3 cm，肝左葉劍突下5 cm，質韌，壓痛陽性，脾肋下2 cm，質韌，移動性濁音陽性，雙下肢無浮腫，四肢肌張力正常，病理反射未引出。實驗室檢查：血、尿、便常規+隱血、腎功能、LDH、免疫球蛋白、蛋白電泳、血脂、血糖、血電解質、血沉、C反應蛋白系列均無異常，乙肝兩對半（—），AFP、CEA、CA-50、CA-199、CA-125均正常，自身抗體四項（ANA、ASMA、AMA、AM2A）均為陰性，ENA多肽測定陰性，病毒 cmV-DNA陰性、EBV-DNA陰性，COOMb'S間接法和直接法均為陰性，腹水生化：LDH 51 u/L、TP 43.6 g/L（正常值＜30 g/L）ADA 32 u，腹水脫落細胞學檢查：未見異常細胞，找抗酸桿菌（-）；肝功能：總蛋白59.6 g/L、白蛋白33.0 g/L、球蛋白22.6 g/L；B超：肝臟：右葉：160×129 mm，左葉：94×87 mm，脾182×62 mm，門靜脈：15 mm；婦科B超檢查示：子宮后方見一5.4×3.6 cm的不均質增強回聲，超聲印象：盆腔包塊性質待定；上腹部MRI影像“肝臟及脾臟腫大，腹腔內可見腹水征象；上腹部MRV示：下腔靜脈在肝門部稍扭曲并變扁，提示“肝硬化伴大量腹水”。考慮診斷為布加氏綜合癥。在江蘇省人民醫院住院，擬行血管斷流術。因術前2天發現頸部淋巴結腫大，予淋巴結活檢。2004年4月6日病理示：血管巨濾泡淋巴組織增生；進一步免疫分型后確診為Castleman's病（卡斯特曼病）。予CHOP方案化療2個療程，淋巴結消退后轉回我院繼續化療。個人病史、月經婚育史、家族史均無特殊。入院后給予CHOP方案第三療程治療后，病情緩解，于2004年8月1日出院。由于Castleman's病為低惡度淋巴系統增生性疾病，轉歸不明。目前無成熟的治療方案，CHOP方案應用癥狀緩解后。改用免疫治療：α-干擾素300 u皮下注射，每周兩次，應用半年。治療過程中患者病情不穩定，腹水長期存在，時有加重。半年后，繼用CHOP方案治療七個療程，保肝及對癥處理，此時出現低蛋白血癥，腹水明顯。給予人體白蛋白長期維持，每次20 g應用，效果不佳，仍為低蛋白血癥，并有少量腹水存在。在治療中出現末梢神經炎癥狀，擬改用干擾素。患者診斷明確，按常規方案治療效果不明顯，并且出現藥物反應——末梢神經炎，使治療難以進行。而且患者還出現了明顯的低蛋白血癥，大量的胸水、腹水。同時患者的治療費用巨大，治療進入到死胡同。此時，想到是否可以考慮使用反應停。反應停在血液腫瘤中已經有過使用，但是在Castleman's病中的使用則沒有定規。此時，也是束手無策的時候，經過與患者家人的溝通后嘗試著使用反應停。2006年3月25日開始試用反應停。反應停最初劑量由每日100 mg起始，在沒有明確的副反應后快速加量至每日300 mg。患者在應用過程中僅有輕度嗜睡，無其他不適。治療一個月后，患者腹水明顯消退，脾臟明顯縮小、肝臟亦見縮小，病情穩定好轉，停輸白蛋白。此時，除反應停之外，沒有任何治療——包括CHOP以及相關的治療。提示反應停治療有效。查體：神情、精神可，皮膚粘膜無黃染，淺表淋巴結未觸及腫大，肝臟肋下未及，劍突下2 cm，質地中等，脾臟肋下3 cm，質地中等，復查肝功能：總蛋白66.5 g/L，白蛋白48 g/L，LDH 84 Iu/L；腹圍：77.5 cm。復查B超：未見腹水；肝臟：右葉140×101 mm，左葉93×85 mm；脾臟132×40 mm明顯縮小；門靜脈：12 cm，盆腔未見明顯異常。現患者一般情況尚可，睡眠尚好，飲食正常。

反應停由最初100 mg的劑量快速增加至每日300 mg，使用過程中Castleman's病未出現明顯反復與復發。在服用反應停的過程中患者訴有無力、食欲下降，偶有末梢神經炎的表現，但相對較輕，未給予特殊處理。短暫停藥癥狀可以緩解。在用藥期間，血生化、血常規、血沉均正常。脾臟明顯縮小。

2002年初——2004年住院治療——2006年3月25日開始用反應停

起病 給予CHOP方案10次 反應停300mg/d

2009年7 月——2010年2月 ——2017年2月

反應停減至150mg/d 停用反應停 目前未給治療

反應停300 mg/d共使用40個月。反應停150 mg/d共使用7個月。

患者累計化療藥用量：CTX總量7.4 g、VCR總量14.0 mg、長春瑞濱總量90 mg，人體白蛋白共3000 g。于2006年3月25日給予反應停每日300 mg（100mg tid）。2009年7月份反應停減至150 mg/d。反應停使用時間47個月，反應停應用劑量總量：391500 mg。2010年2月以后停用至今。

2 討 論

MCD無標準治療方案，MDACC的回顧性資料中，CHOP或CHOP類似聯合化療的治愈率為44%。有報告稱強的松±單一化療藥物（如環磷酰胺、瘤可然、2-CDA、維甲酸）有獲效者，也有用IFN-a，血漿置換，大劑量馬法蘭加自身干細胞移植，抗IL-6抗體，抗CD20單抗等的治療，由于MCD為一種較少見的疾病[2]，仍缺乏成熟的治療方案。Christoph P.J曾報告1例MCD病人，在CHOP和CHOP樣聯合化療、口服VP16等治療中，伴有IL-6水平下降，但仍間斷性乏力、發熱，同時血小板數下降，難耐化療，改反應停200 mg/d。隨訪38周，癥狀緩解，血小板上升，完全緩解。Lee等報告1例37歲女性MCD病人，腹圍進行性增大，乏力，呼吸急促，體檢：腋淋巴結腫大、腹水、胸水、貧血、血小板低，應用強的松60 mg/d，癥狀不能改善，腹水及胸水增多。由于心臟病變不能化療，選用反應停200 mg/d，漸減激素，一個月后，癥狀明顯緩解。增加反應停劑量至300 mg/d，無明顯副反應，隨訪一年，情況良好，恢復工作。新近CinoiR.StarKey等報道1例MCD病人長期使用反應停40個月，病情持續緩解，恢復正常工作，認為MCD病人長期使用反應停治療能持續緩解病情，耐受良好。筆者觀察患者在應用反應停治療后也出現了無力、食欲下降、四肢發麻等不適癥狀。在耐心勸說下堅持治療。劑量有調整。在反應停開始治療的6年里，在其中的隨訪中，各項指標均正常。包括：血生化，血常規，血沉。影像學：B超：肝臟正常，脾臟稍大；門靜脈、脾靜脈均正常。

沙利度胺的藥理作用：免疫調節、抗血管生成、抗炎。

免疫調節：阻斷TNF-α刺激T細胞毒性、T細胞增殖，從而增加了IL-2、IFN-γ等產物的表達。

抗血管生成：可能通過抑制血管內皮細胞生成 bFGF、VEGF等達到抗新生血管生成作用。

抗炎：通過下調細胞黏附因子的水平來減少白細胞的外滲，降低白細胞表面整合素亞基的合成，抑制白細胞的移行和黏附，從而減輕炎癥反應。

國內學者孫氏發現CUL4A是反應停在前列腺腫瘤中的治療靶點，對我們是一個啟示。

反應停的治療反應及治療效果是明確的，主要是通過抗血管生成和免疫調整來達到治療目的。但是反應停治療Castleman's病的療程如何以及停用反應停后的后效應能持續多久是值得我們思考和探討的[3]。在該患者停用反應停的7年多以來，依然取得良好效果后，因患者不愿堅持治療而放棄，同時也有患者自己認為已經痊愈等因素。

在患者停用反應停后，隨訪依然堅持，到目前已經隨訪了15年余，一切穩定，僅僅是脾臟稍大。治療的最早期有血白細胞減少，在3.0×6E左右，給一般處理改善。

該患者目前反應停停藥已經7年多，隨訪指標基本正常。長期的隨訪在總結反應停的治療效果以及Castleman's的治療反應中都有重要意義。

參老文獻

[1]周 燕.多中心型Castleman病1例報道并文獻復習[J].中國小兒血液與腫瘤雜志,2016,21(3):162-165.

[2]宋 敏.多中心Castleman病的臨床診斷學特征并文獻復習[J].中華診斷學電子雜志,2017,5(1):55-58.

[3]趙銀英,周宇麒,馮定云,等.Castleman病一例并文獻復習[J].新醫學,2015(6):403-409.

R57

B

ISSN.2095-8242.2017.40.7774.02

江滔

本文編輯：吳玲麗