胃癌CINV患者血漿胃饑餓素水平變化及其臨床意義

王宏波，劉洋，公衍玲

(1即墨市人民醫院，山東青島266200；2青島科技大學化工學院)

胃癌CINV患者血漿胃饑餓素水平變化及其臨床意義

王宏波1，劉洋2，公衍玲2

(1即墨市人民醫院，山東青島266200；2青島科技大學化工學院)

目的 探討胃饑餓素(Ghrelin)在胃癌化療相關惡心嘔吐(CINV)發生中的作用。方法 選擇行根治性遠端胃切除術的胃癌患者102例，術后行FOLFOX4方案化療1周期，化療后出現CINV者74例(CINV組)，未出現CINV者28例(非CINV組)。所有患者分別于化療前1天及化療第2、3、4、6、12天檢測血漿Ghrelin和胃排空率。血漿Ghrelin檢測采用ELISA法，胃排空率檢測采用標準試餐與鋇條行上腹部X線攝片法。 比較兩組化療前后血漿Ghrelin水平和胃排空率變化；分析CINV組胃排空率與血漿Ghrelin水平的關系。結果 CINV組血漿Ghrelin水平及胃排空率在化療第2～4天較化療前明顯下降(P<0.05或<0.01)，非CINV組二者變化不明顯(P均>0.05)；相關分析發現，CINV患者胃排空率與血漿Ghrelin水平下降呈直線相關關系(R2=0.814 3，P<0.05)。結論 Ghrelin可能參與胃癌CINV的發生；其機制可能與胃排空延緩有關。

胃癌；化療相關性惡心嘔吐；胃饑餓素；胃排空率

胃癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，病死率較高，外科手術是其主要治療手段[1]。輔助化療對于降低腫瘤的復發和轉移、提高患者5年生存率等具有重要意義[1,2]。化療相關惡心嘔吐(CINV)是化療過程中最常見的不良反應，嚴重者會導致患者發生脫水、電解質紊亂、營養缺乏，從而降低對化療的依從性，部分患者因此中止化療[3,4]。胃饑餓素(Ghrelin)是一種含有28個氨基酸的多肽，可促進生長激素釋放、調節食欲和營養攝入、促進胃腸運動和胃液分泌[5～7]。在嚙齒類動物發生CINV的早期階段，循環血中Ghrelin水平下降，給予外源性Ghrelin可明顯緩解CINV癥狀[8]。本研究探討血漿Ghrelin水平與胃癌CINV的關系，旨在為胃癌CINV的防治提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年8月～2016年7月在即墨市人民醫院行根治性遠端胃切除術的胃癌患者102例，均經胃鏡活檢組織病理檢查明確診斷。納入標準：①遠端胃癌，組織學分型為胃腺癌；②國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合委員會胃癌TNM分期標準(2010)Ⅱ期以上；③身體狀況較好，KPS評分≥90分。排除合并嚴重心、肝、肺、腎等重要臟器疾病者，血液系統疾病以及有其他部位惡性腫瘤者。所有患者術后3周行FOLFOX4方案化療：奧沙利鉑85 mg/m2靜滴2 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2靜滴，第1、2天；5-氟尿嘧啶(5-Fu)400 mg/m2靜推，第1、2天，5-Fu 600 mg/m2持續靜滴，第1、2天；14天為1周期。化療1周期結束，根據WHO關于化療藥物引起惡心、嘔吐的分級標準[9]，出現CINV者74例(CINV組)，男51例、女23例，年齡(50.7±14.9)歲；未出現CINV者28例(非CINV組)，男18例、女10例，年齡(48.5±11.2)歲。兩組性別、年齡具有可比性。

1.2 血漿Ghrelin及胃排空率檢測 ①血漿Ghrelin檢測：所有患者于化療前1天及化療第2、3、4、6、12天清晨空腹采集肘靜脈血2 mL，離心取上層血漿，-20 ℃保存；采用雷杜RT-6100酶標儀、ELISA法檢測血漿Ghrelin。②胃排空率檢測：所有患者于化療前1天及化療第2、3、4、6、12天，采用標準試餐與鋇條行上腹部X線攝片法檢測胃排空率。檢測前禁食8 h，檢測時服用標準試餐，即康師傅排骨碗面1盒(80 g)，100 ℃開水400 mL泡熟，15 min內食用完畢，進餐期間服用含25根鋇條的膠囊。進餐5 h后行上腹部X射線檢查，記錄胃內鋇條數量。胃排空率(%)=[(25-胃殘留鋇條數量)/25]×100%。以進餐后5 h胃排空率低于50%為胃排空延緩。分析CINV組血漿Ghrelin水平與胃排空率的關系。

2 結果

2.1 兩組化療前后血漿Ghrelin水平及胃排空率比較 見表1。

表1 兩組化療前后血漿Ghrelin水平及胃排空率比較±s)

注：與同組化療前1天比較，*P<0.05,#P<0.01；與同時間點非CINV組比較，△P<0.01。

2.2 CINV組血漿Ghrelin水平與胃排空率的關系 直線相關分析顯示，CINV組血漿Ghrelin水平與胃排空率呈直線相關關系(R2=0.814 3，P<0.05)。

3 討論

嘔吐是胃的逆蠕動，是胃的運動形式之一。嘔吐發生的不同時期均存在胃運動功能紊亂。Cabezos等[10]研究發現，惡心嘔吐的發生伴隨胃運動的停滯、胃排空延遲以及胃擴張，并呈劑量依賴關系。CINV是一個相當復雜的病理反射過程，其發生機制復雜，目前尚未完全闡明。一般認為，化療藥物主要通過以下三個途徑引發嘔吐[11，12]：①損傷消化道黏膜，促進腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺(5-HT)等物質，刺激腸壁傳入迷走神經上的5-HT受體，興奮延髓嘔吐中樞；②作用于第四腦室的催吐化學感受區；③感覺、精神因素直接刺激大腦皮質通路導致嘔吐，此類多見于預期性CINV，是一種條件反射，大多是因為患者在前一次化療時經歷了難以控制的CINV，在下一次化療開始之前即出現惡心嘔吐。

Ghrelin最早在大鼠胃組織提取物中分離、純化的一種含有28個氨基酸的多肽，是迄今為止發現的生長激素促分泌素受體惟一的天然內源性配體[13]。Ghrelin的組織分布較廣，如丘腦、垂體、甲狀腺、心臟、胰腺、肺、腎、胎盤、肌肉、生殖系統和脂肪組織等[13]。Ghrelin具有促進生長激素分泌，調節攝食及機體新陳代謝、促進胃酸分泌等一系列生物學活性[14]。近年發現，Ghrelin還是一種促食欲素，目前其在CINV中的作用越來越受到關注。有研究發現，在雪貂腦室內注射Ghrelin可顯著減少腹腔注射順鉑引起的干嘔和嘔吐次數[15]；大鼠給予順鉑24、48 h，下丘腦Ghrelin分泌量顯著下降，側腦室微量注射Ghrelin可顯著增加攝食量[16]；在腫瘤化療相關性消化不良的動物模型中，胃和下丘腦Ghrelin受體會發生適應性上調，同時伴有血漿乙酰化Ghrelin比例升高，但Ghrelin mRNA表達未見增加[17]。

本研究102例胃癌患者，化療后74例患者出現不同程度CINV，CINV的發生率與Mitchell等[18]報道相似；CINV組血漿Ghrelin水平及胃排空率在化療第2～4天較化療前明顯下降，而非CINV組二者變化不明顯；相關分析發現，CINV患者血漿Ghrelin水平與胃排空率呈直線相關關系。推測血漿Ghrelin水平降低與CINV的發生有關，化療藥物可導致血漿Ghrelin水平降低，進一步引起胃排空延遲。Ghrelin有可能成為治療CINV的一個新靶點。

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國家自然科學基金資助項目(81300281)；山東省高等學校科技計劃項目(J15LK12)。

公衍玲(E-mail： hanyu_ma@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.08.018

R735.2

B

1002-266X(2017)08-0059-03

2016-10-18)