葡萄柚汁與藥物相互作用的研究進展

劉丹　張永慧　李小山　馮曉靈

【摘 要】葡萄柚汁常被作為飲料或矯味劑廣泛用于生產和生活中。它能與近40種通過腸道內的CYP3A4進行代謝的藥物發生不同程度的相互作用，其活性成分主要有黃酮類化合物柚皮苷、呋喃香豆素類化合物6，7- 二羥基佛手苷亭及同類的二聚化合物等。葡萄柚汁能夠抑制小腸CYP3A4介導的藥物氧化代謝過程， 提高藥物口服生物利用度，導致血藥濃度上升，從而使得藥效增強或不良反應增加。

【關鍵詞】葡萄柚汁；藥物相互作用；柚皮苷；呋喃香豆素；細胞色素P4503A4

葡萄柚（Citrus paradisii），亦名胡柚或西柚，屬蕓香科植物。其活性成分之一柚皮甙（苷）（NG）又稱柚苷、柑橘苷、異橙皮苷，屬二氫黃酮類化合物，具有抗氧化、消除自由基、防止腫瘤和癌細胞增殖的功能[1]，還有預防循環系統疾病的效果。可見葡萄柚汁不但作為受歡迎的飲料用于日常生活，而且其活性成分的藥理活性逐漸被人們所重視，開發和利用葡萄柚的功效已成為醫學界研究的熱點。然而，直到1989年美國化學家Bailey[2-4]等首次報道了葡萄柚汁影響處方藥物非洛地平的口服生物利用度， 這一發現引起了藥物學家和化學家對葡萄柚汁化學活性成分的廣泛關注。本文就葡萄柚汁與藥物發生相互作用作一綜述。

1 活性成份

葡萄柚汁中與藥物相互作用的重要成份有黃酮類柚苷、呋喃香豆素6 ，7-二羥基佛手苷亭和同類的二聚化合物等。Bailey等的研究說明葡萄柚汁的上清液和下層沉淀物中都含有活性物質，且與藥物發生相互作用的物質除黃酮類柚苷、呋喃香豆素6，7-二羥基佛手苷亭兩種活性成份外還有其它活性成份[5]。確定其活性成份將有助于其它具有此類相互作用食物的確定[6]。

1.1 黃酮類化合物

一杯葡萄柚汁所含柚苷可達數百毫克，因此早期活性成分的研究主要集中在黃酮類化合物柚皮苷（naringin）及其苷元上。柚皮苷能競爭性地抑制CYP3A4 活性，但強度較弱，IC50為1300Lmol/L，不過由于在葡萄柚汁中其含量較高（750～1000Lmol/L），所以對CYP3A4有一定抑制作用[4，7-10]。

1.2 呋喃香豆素類化合物

近期研究表明，葡萄柚汁中呋喃香豆素類化合物有香檸檬亭（bergamottin）、6，7-二羥基佛手苷亭（6，7-dihydroxybergamottin）及佛手柑內酯（bergapten）等[7， 8， 11]，它們在商品葡萄柚汁中的含量約20～40Lmol/L，而抑制CYP3A4的IC50分別為0.5～1、10和30Lmol/L，所以它們尤其是香檸檬亭是葡萄柚汁中主要的CYP3A4的抑制劑，對腸道中CYP3A4有強烈的抑制作用，從而增加了許多經CYP3A4代謝的藥物吸收，削弱了首過效應。呋喃香豆素類化合物在另外數種柑桔類果汁中也能檢測到[12]，其中一種酸橙（seville orange）也和葡萄柚汁一樣與非洛地平可發生相互作用[7]。

2 作用機理

到目前為止，與葡萄柚汁發生相互作用的有近40種藥物。如鈣通道阻斷藥，還有降血脂藥如辛伐他汀、抗組胺藥如特非那定、胃動力藥如西沙比利、催眠藥如地西泮及其他抗精神病藥物如氯米帕明、免疫抑制劑如環孢素、抗艾滋病藥物如沙喹那韋、抗寄生蟲藥如青蒿素等[13]。它們在體內的代謝途徑都是通過腸道內的CYP3A4進行調控的，加速代謝而降低藥物的生物利用度。

2.1 抑制腸壁CYP3A4活性

許多被CYP3A4代謝的藥物都會因CYP3A4的活性被抑制而增加生物利用度。葡萄柚汁可減少非洛地平和脫氫非洛地平的首過效應，二者是腸壁和肝臟的細胞色素P4503A4（CYP3A4）的底物，但是葡萄柚汁僅表現出抑制此藥在腸壁的代謝，即葡萄柚汁通過抑制腸壁CYP3A4而起作用。Bailey[3]等報道，飲用葡萄柚汁5天可使小腸上端細胞內CYP3A4和CYP3A5蛋白含量平均下降62%，從而使非洛地平的AUC和Cmax分別增加3和5倍；相反，肝臟CYP3A4的活性、結腸CYP3A5、CYD2D6 及CYP1A1的蛋白含量并無變化，因此，葡萄柚汁是通過選擇性抑制小腸CYP3A同功酶而使非洛地平的生物利用度增加。

2.2 抑制P-糖蛋白介導的藥物轉運

Soldner[14]等人研究P一糖蛋白在葡萄柚汁與藥物相互作用中所起的作用， 提出了CYP3A4和P一糖蛋白對藥物吸收的協同屏障說，他們通過MD-CK一MDRIDNA單屬細胞測定給予或不合用葡萄柚汁后CYP3A4和與P一糖蛋白共同作用底物（環抱菌素、地高辛、氯沙坦等）和僅為CYP3A4作用底物的藥物（非洛地平、硝苯地平）的細胞轉運作用，發現給予葡萄柚汁后，CYP3A4/P一糖蛋白底物顯著增加，而僅為CYP3A4底物， 葡萄柚汁對其無作用。葡萄柚汁可以顯著地激活P一糖蛋白介導的以P一糖蛋白為底物的藥物轉運，還以部分地反作用于CYP3A4的抑制作用。

3 結語

臨床醫務工作人員及營養專家應對病人進行健康飲食與用藥教育。講解有關葡萄柚汁與藥物發生不良反應的案例，提升病人合理用藥理念。肝臟內，腸壁上CYP3A4的含量及活性均具有顯著的個體差異，今后進一步的研究應包括繼續探索由CYP3A4代謝的藥物，為它們合理用藥（ 提高療效、減少不良反應）提供資料；另一方面是運用生物化學、分子生物學的技術和方法從基因轉錄、蛋白質翻譯以及酶蛋白修飾等多個水平查明這種差異的本質和機制。

【參考文獻】

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[責任編輯：田吉捷]