癌細胞放射抗拒性機制的研究進展

張美婷，山順林，耿煒

(1.蚌埠醫(yī)學院，安徽 蚌埠 233000；2.解放軍第82醫(yī)院，江蘇 淮安 223001)

·綜 述·

癌細胞放射抗拒性機制的研究進展

張美婷1，山順林2，耿煒2

(1.蚌埠醫(yī)學院，安徽 蚌埠 233000；2.解放軍第82醫(yī)院，江蘇 淮安 223001)

放療是治療癌癥的重要手段之一，但是近年來因癌細胞產(chǎn)生放射抗拒性導致的放療敏感性低下和(或)放療后復發(fā)是放療失敗的重要原因。目前對放射抗拒性機制的研究尚不全面，研究較多的是鼻咽癌、食管癌、神經(jīng)母膠質(zhì)瘤、肺癌、宮頸癌等的放射抗拒性機制。作者對鼻咽癌、食管癌、神經(jīng)母膠質(zhì)瘤、肺癌、宮頸癌、腸癌等放射抗拒性機制的研究進展作一綜述。

癌癥；放射抗拒性；研究進展；文獻綜述

目前腫瘤發(fā)病率日益增高，治療上主要采用手術、放療、化療等手段，鼻咽癌、食管癌、神經(jīng)母膠質(zhì)瘤、肺癌、宮頸癌、腸癌多以放療為主，根治性治療仍有失敗。腫瘤對放療不敏感或者放療后復發(fā)可能與腫瘤在放療期間產(chǎn)生放射抗拒性有關，放射抗拒性的產(chǎn)生是臨床癌癥放療的主要障礙。關于放療誘導及腫瘤復發(fā)放射抗拒性的機制目前尚不明確。作者對鼻咽癌、食管癌、神經(jīng)母膠質(zhì)瘤、肺癌、宮頸癌、腸癌等的放射抗拒性機制的研究進展作一綜述。

1 鼻咽癌

黃小鵬[1]等建立鼻咽癌放射抗拒動物模型后在細胞水平上對鼻咽癌的放射抗拒性進行研究，利用綠色熒光蛋白(GFP)追蹤標記癌細胞代謝，發(fā)現(xiàn)GFP-CNE-2R移植榴體積在X線照射期間體積縮小弱于GFP-CNE-2瘤體，提示瘤體產(chǎn)生放射抗拒性。蘇穎等[2]在分析鼻咽癌CNE-2放射抗拒性時發(fā)現(xiàn)，放射細胞與親本細胞相比，24個蛋白質(zhì)的表達差異顯著，S期升高，G0/G和 G2/M期比例下降，表明在誘導過程中鼻咽癌細胞的基因表達水平發(fā)生了改變，并促使細胞產(chǎn)生放射抗拒性。王中衛(wèi)等[3]對放射抗拒性鼻咽癌差異表達蛋白進行分析時再次篩選出27個差異蛋白，提示在誘導細胞放射抗性過程中，蛋白組水平發(fā)生改變并穩(wěn)定遺傳下來，使細胞產(chǎn)生放射抗拒表型，調(diào)控蛋白表達即可調(diào)控放射敏感性。郭亞等[4]在基因水平研究鼻咽癌放射抗拒性時發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)產(chǎn)生放射抗拒性的細胞在對沉默STAT1基因進行調(diào)控后，可使放療敏感性再次增強，間接證明了放射抗拒機制產(chǎn)生是細胞在基因水平發(fā)生改變。某些基因調(diào)控改變后細胞凋亡速度、生長速度、放射敏感性也隨之發(fā)生變化。

2 食管癌

Wang等[5]在對食管癌干細胞放射學生物特性的研究中發(fā)現(xiàn)：擁有干細胞生物特征的食管癌球狀細胞放射抗拒性大于其親本細胞；食管癌干細胞(CSCs)的放射抗拒性機制與DNA修復、信號傳導通路如細胞調(diào)控、細胞增殖有關；提示食管癌干細胞的生物特性可能是影響食管癌產(chǎn)生放射抗拒性的原因。Liu等[6]在關于尼妥珠單抗作用于食管癌細胞信號通路和DNA修復途徑來影響食管癌放療抗性的研究中發(fā)現(xiàn)：EGFR信號通路和DNA修復促進放療抗性產(chǎn)生，而尼妥珠單抗通過使EGFR磷酸化、抑制DNA修復而逆轉食管癌放療抗性。這個研究從正反兩面證實了食管癌產(chǎn)生放療抗性與EGFR信號通路及DNA修復相關。Zhou 等[7]在食管癌細胞放射治療學與NRAGE異常表達的研究中發(fā)現(xiàn)，NRAGE在食管癌輻射抗性細胞中高表達，其通過信號轉導通路引起環(huán)蛋白核異位并使食管癌細胞在輻射誘導或者放療過程中產(chǎn)生放療抗性。Yang等[8]得出泛素結合酶(UBE2D3)通過調(diào)節(jié)cyclin D1、CDC25A和ATM/ATR-Chk1-CDC25C信號通路加強端粒酶穩(wěn)態(tài)、延長IR誘導的G2/M期阻滯、降低IR誘導的細胞凋亡和DNA損傷率，可使Eca-109細胞輻射抗性增加。

3 膠質(zhì)母細胞瘤

Francesca等[9]在對膠質(zhì)瘤干細胞樣細胞(GBMs)與MET(酪氨酸激酶受體)抑制劑的研究中發(fā)現(xiàn)，GBMs中高表達的MET與膠質(zhì)瘤放療抵抗及治療無效呈正相關，其中有兩條路徑：依賴MET的AKT(絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)和MAP激酶(促分裂原活化蛋白激酶)過度活化增強了放療抗性，同時AKT激酶通過調(diào)節(jié)P21基因活化MET來增強抗輻射性。他們從MET 高表達和低表達乃至陰性組分析輻射抗性，結果發(fā)現(xiàn)，MET抑制劑克服膠質(zhì)瘤輻射抗性，使腫瘤放療增敏。Orli等[10]在探討MYC(一種復雜的癌基因家族總稱)驅(qū)動后導致神經(jīng)母細胞瘤P53基因缺失，引起代謝適應使放射抗拒性增強的過程中發(fā)現(xiàn)，P53基因經(jīng)常在復發(fā)性和難治性疾病中受損，通過在小鼠體內(nèi)移植神經(jīng)瘤，發(fā)現(xiàn)了富集/缺乏功能性P53基因的小鼠存活率提高/降低，證實P53基因丟失使氧化還原反應環(huán)境失去穩(wěn)定性，從而產(chǎn)生放射抗拒性；P53基因活性恢復以及丁硫氨酸亞砜胺介導的谷胱甘肽耗竭逆轉可使放療更加敏感。Carruthers等[11]在ATM激酶和膠質(zhì)瘤放療敏感性的研究中發(fā)現(xiàn)，在輻射下的GBM CSCs細胞中，磷酸化的DNA損傷蛋白和G2/M期活化的蛋白大幅度上調(diào)。相反，Ku-55933 抑制ATM激酶后DSB修復能力降低，同時GBM CSCs細胞輻射敏感性增強，證實了ATM激酶抑制劑增強GBM CSCs細胞輻射敏感性。

4 肺 癌

Zhang等[12]探討STMN1(腫瘤細胞的癌蛋白和預后標志物)在非小細胞肺癌(NSCLC)輻射抗性中的作用以及對相關機制的研究中發(fā)現(xiàn)，在X線輻射下的NSCLC 細胞中，STMN1蛋白顯著上調(diào)，伴隨自噬能力增強，輻射敏感性降低。其中，STMN1作用于miR-101靶基因并抑制其自噬能力，通過PI3K/mTOR信號通路調(diào)節(jié)NSCLC細胞自噬能力和輻射敏感性。研究證實，STMN1沉默和miR-101上調(diào)引起輻射敏感性增強。Yuan 等[13]對細胞外miR-1246與肺癌細胞增殖的關系及直接靶向DR5是否引起肺癌細胞輻射抗性進行研究，將肺癌細胞分為處理組與對照組，發(fā)現(xiàn)輻射后的肺癌細胞中miR-1246與DR5表達呈負相關，miR-1246通過直接抑制DR5基因提高輻射敏感性。實驗證實，輻射后的肺癌細胞釋放miR-1246，miR-1246通過抑制受體細胞的DR5提高細胞增殖能力及放射抗拒性；反之，抑制miR-1246或者激活DR5可提高輻射敏感性。Roberto等[14]在輻射后存活并產(chǎn)生輻射抗性的肺癌細胞對HSP90抑制劑敏感性的研究中提到，HSP90促使肺癌抗性細胞的細胞周期發(fā)生改變，PI3K/AKT信號通路上調(diào)，DNA修復基因高表達，細胞生長因子上調(diào)，然而肺癌化療藥物Ganetespib對HSP90有強烈抑制作用，使上述改變逆轉，并有效地提高放療敏感性和延緩肺癌進展。

5 宮頸癌

劉晨等[15]對宮頸癌放射抗拒株Heal-R及親本Heal DNA的修復能力進行觀察發(fā)現(xiàn)，照射后的Heal-R細胞通過G2期阻滯獲得了DNA修復時間，其DNA修復能力高于親本Heal細胞。Fu等[16]在對SKP2(S期激酶相關蛋白)與宮頸癌放療后局部復發(fā)關系的研究中發(fā)現(xiàn)：在經(jīng)X線輻射SKP2高表達的癌細胞中出現(xiàn)克隆形成能力增強、細胞存活增多以及少量的DNA損傷；并且通過SKP2-C25抑制SKP2表達后，SKP2低表達細胞最終結果與SKP2高表達者相反，提示SKP2敲除降低了DNA損傷修復，使宮頸癌放療增敏。Song等[17]在HR-HPV (+)宮頸癌放療敏感性與miR-375關系的研究中發(fā)現(xiàn)，敲除UBE3A后使接受放療的宮頸癌細胞存活率降低，miR-375過表達可抑制UBE3A表達，促進宮頸癌細胞放療后凋亡，同時miR-375可通過抑制P53的降解，增加輻射誘導的細胞凋亡，這兩個機制均使HR-HPV (+)宮頸癌細胞放療增敏。Liu[18]研究發(fā)現(xiàn)，miR-21可以通過調(diào)節(jié)LATS1通路、PTEN/Akt信號/HIF-1α的反饋回路和AKT-mTOR信號通路，降低放療后宮頸癌細胞高克隆率、S期時長以及G2/M期阻滯時間，以此調(diào)節(jié)宮頸癌細胞放射抗拒性。Lu等[19]也認為，敲除長鏈非編碼的RNA MALAT1可以顯著降低克隆形成率、調(diào)控G2/M期阻滯時間、提高細胞凋亡率、調(diào)節(jié)宮頸癌細胞放療敏感性。Kim等[20]認為，細胞因子信號抑制(SOCS)可以調(diào)節(jié)宮頸癌細胞的放射抗拒性，SOCS1/SOCS3異位表達增加了Hela細胞放射抗拒性，DNA甲基化和組蛋白脫甲基化可導致SOCS基因在宮頸癌細胞中下調(diào)，SOCS1/SOCS3表達的恢復降低了宮頸癌細胞的放療敏感性。Kilic等[21]在對分子標志物與宮頸癌放療患者預后的相關性分析時提及宮頸癌患者放療后檢測到缺氧、細胞增殖、細胞-細胞黏附和凋亡的逃避等的相關分子標志物指標上升，這在某種程度上提示宮頸癌細胞產(chǎn)生了輻射抗性。

6 腸 癌

肖勝英等[22]在對腸癌(CRC)細胞放射抗拒性的研究中通過對mRNA、蛋白質(zhì)表達水平的分析發(fā)現(xiàn)，CRC放射抗拒性的產(chǎn)生與長期分割治療致DNA損傷，激活了DNA-PK/AKT/GSK3通路介導的Cyclin D1 的過表達有關。關于miRNA與CRC輻射抗性的相關性研究也有很多報道。Zheng等[23]分析miR-106b與CRC細胞輻射抗性關系時發(fā)現(xiàn)，高表達的miR-106b誘導PTEN和p21表達，miR-106b通過調(diào)節(jié)PTEN/PI3K/AKT通路和p21誘導CRC細胞產(chǎn)生輻射抗性；miR-106b相關的腫瘤細胞啟動能力也與CRC細胞輻射抗性相關。Zhang等[24]就miR-630對CRC放療敏感性也作了類似研究，認為CREB-miR-630信號通路和脫甲基化可調(diào)節(jié)miR-630表達水平，miR-630表達與CRC輻射敏感性呈正相關，其通過誘導CRC細胞凋亡和死亡可改變CRC輻射敏感性。Yang等[25]利用非常連編碼RNA干預敲除HOTATR基因發(fā)現(xiàn)，HOTATR表達下調(diào)降低了CRC細胞的增殖能力、轉移能力、侵犯正常組織能力，同時加強了CRC細胞凋亡能力和放療敏感性。

綜上所述，腫瘤細胞通過基因水平、蛋白水平以及其介導的細胞信號通路調(diào)節(jié)其增殖能力、DNA修復能力、細胞凋亡速度及細胞損傷，改變了細胞的放射敏感性，或使細胞產(chǎn)生放射抗拒性，使腫瘤放療失敗或者放療后復發(fā)。對癌癥放射抗拒性機制的進一步研究，有望為癌癥的治療提供更加精確的放療方案以及預防放療后復發(fā)。

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2016-07-14

2016-08-29

國家高技術研究發(fā)展計劃資助項目(2104AA020901)；南京軍區(qū)醫(yī)學科技創(chuàng)新重點資助項目(15ZD011)

張美婷(1990-)，女，安徽合肥人，在讀碩士研究生。E-mail：2197684084@qq.com

山順林 E-mail：1176478692@qq.com

張美婷，山順林，耿煒.癌細胞放射抗拒性機制的研究進展[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2017，36(1)：116-119.

R730.55

A

1671-6264(2017)01-0116-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2017.01.030