囊性肺間質纖維化的治療進展

劉順事，岳紅梅，劉浩

(蘭州大學第一醫院 呼吸內科，甘肅 蘭州 730000)

·綜 述·

囊性肺間質纖維化的治療進展

劉順事，岳紅梅，劉浩

(蘭州大學第一醫院 呼吸內科，甘肅 蘭州 730000)

傳統上治療囊性肺間質纖維化主要針對該病所致的黏液阻塞及繼發感染進行對癥治療。近幾年通過對囊性纖維化跨膜轉導調節因子(CFTR)基因進行干預，使該病在治療上取得了重大進展。作者對目前臨床上囊性肺間質纖維化的常規治療方法及相關新療法的進展作一綜述。

囊性纖維化跨膜轉導調節因子基因；囊性肺間質纖維化；治療進展；文獻綜述

囊性肺間質纖維化是由囊性纖維化跨膜轉導調節蛋白基因突變所致的一種常染色體隱性遺傳病。該病主要累及外分泌腺，導致氣道內的黏液增多，引發支氣管等反復感染，繼而引發囊性肺纖維化。本病雖不常見，但致死率高且預后較差，目前仍沒有治愈該病的方法。作者對目前囊性肺間質纖維化的臨床常規治療方法及相關新療法的研究進展作一綜述。

1 化痰治療

1.1 阿法鏈道霉

阿法鏈道霉是一種重組人脫氧核糖核酸酶(DNA酶)。在囊性肺間質纖維化的炎癥進展過程中有大量中性粒細胞在肺內聚集及崩解，產生大量的DNA分子，進而加重痰液的黏稠度。而DNA酶可以通過切斷中性粒細胞崩解產生的DNA分子，達到快速清除氣道痰液的效果[1]。Amin等[2]的研究表明：DNA酶可以顯著減少中性粒細胞崩解產生的DNA分子，進而控制炎癥的進展，但這種治療應在病程早期開始，而不是在肺部病變進展已惡化的時候。

1.2 N-乙酰半胱氨酸

早期研究證明，N-乙酰半胱氨酸在囊性肺間質纖維化中可以產生溶解黏液、增加細胞內抗氧化物的水平從而防止中性粒細胞引發組織損傷的作用。然而，近期臨床研究發現，該藥并不能影響囊性肺間質纖維化所致的炎癥反應[3]。所以，在臨床上對N-乙酰半胱氨酸治療囊性肺間質纖維化的效果缺乏共識。

2 物理療法

使用物理治療方法清除氣道分泌物已經成為治療囊性肺間質纖維化的主要方法之一。臨床上有許多方法可以達到物理療法的效果，例如運動鍛煉、呼氣末正壓通氣、高頻胸壁振蕩設備等。但尚無研究表明哪一種可以成為最佳的物理療法，故多種物理干預措施共同施用仍是目前治療囊性肺間質纖維化最可行的方法。

3 氣道表面濕化療法

3.1 高滲鹽水

霧化吸入高滲鹽水可以通過短期內增加氣道表面的濕度，達到促進黏液纖毛的清除功能。它具備有廉價、簡單、安全的特點，但作為囊性肺間質纖維化的輔助療法，其本身并不能改善第1秒用力肺活量(FEV1)[4]，且臨床上患者霧化吸入高滲鹽水后往往會出現各種不適。最近研究[5-7]表明，在高滲鹽水中加入低濃度的透明質酸可以改善霧化吸入時患者的耐受性。

3.2 甘露醇

甘露醇是一種不能被吸收的糖醇，甘露醇干粉吸入在氣道表面可產生滲透梯度，使氣道表面濕化及增加氣道液體的表面積，從而達到黏液的清除。臨床試驗[8-9]表明，在18歲及以上人群中，甘露醇干粉吸入與DNA酶聯合使用可以增加FEV1及減少肺間質纖維化急性加重的風險，但是它會增加咳嗽及咯血等發生的風險。

3.3 Denufosol噴霧劑

Denufosol 作為一種P2Y2嘌呤受體的激動劑，可以刺激氯化物的分泌及增強囊性纖維化跨膜調控因子調控的纖毛擺動。早期的3期臨床試驗研究表明，Denufosol可以改善囊性肺間質纖維化患者的肺功能[10]。但這一結論在隨后的臨床試驗[11]中并未得到驗證。

4 抗感染治療

抗感染藥物在囊性肺間質纖維化進展的不同階段中發揮著重要作用。在預防使用上，目前歐洲建議從開始診斷為囊性肺間質纖維化到此后的3年應使用抗葡萄球菌類青霉素來預防感染。這個方案已被證實可以減少囊性肺間質纖維化患者金葡菌感染的幾率[12]。針對該病的慢性感染，霧化吸入抗生素因其具有局部血藥濃度高、不良反應小等優點使其更具合理性。同時研究發現，囊性肺間質纖維化慢性感染時最常見的細菌是銅綠假單胞菌[13]，且Trapnell等的研究[14]表明，連續交替使用不同抗菌藥物抑制銅綠假單胞菌感染的效果明顯優于單用一種抗菌藥物。當該病急性加重時，應根據其病情的輕重采用口服或靜脈應用抗菌藥物。Waters等[15]的研究表明，靜脈使用抗生素10d后肺功能改善已達到最大化，繼續應用抗生素并不會獲得更大的益處。

5 抗炎治療

抗炎治療以非甾體抗炎藥物及吸入性糖皮質激素為主。在非甾體抗炎藥物中，臨床研究最多的是布洛芬。布洛芬的劑量決定其抗炎的療效。低劑量的布洛芬非但達不到抗炎效果，反而可促進炎癥的形成[16]。雖然有個別報道認為，大劑量的布洛芬可以延緩肺功能下降及減少住院天數，然而仍無明確的臨床試驗證實可以長期大劑量地使用布洛芬進行抗炎治療。吸入性的糖皮質激素通過在局部發揮抗炎作用可以避免全身應用所帶來的諸多不良反應，但一個多中心隨機雙盲試驗研究[17]提示，吸入糖皮質激素在囊性肺間質纖維化的治療中收效甚微。

6 抗氧化治療

在囊性肺間質纖維化患者的氣道中可以檢測到多種參與氧化應激的標志物，因此，抗氧化治療應該作為治療囊性肺間質纖維化的一種合理方法。但目前在臨床上抗氧化劑的療效仍不明確。

7 基因治療

7.1 糾正囊性纖維化跨膜轉導調節因子(CFTR)突變的治療

7.1.1 CFTR增效劑 該類藥物的作用是增強CFTR處于正常通路的活性。近幾年內，該類藥物在治療囊性肺間質纖維化中已經取得了重要的突破，其中最具代表的是Ivacaftor。研究已證實，Ivacaftor對CFTR基因發生G551D突變有效[18-19]，對罕見的閘門突變基因也有效[20]。該藥目前主要應用于6歲以上的患者，可以明顯改善FEV1，降低急性加重的發生率，同時還可以改善患者的體重及生活質量。也有研究指出，在2～5歲的患者中使用該藥也可達到上述益處，但仍未得到全面的證實。

7.1.2 CFTR校正劑 CFTR校正劑可糾正F508del所致的蛋白錯疊，其中代表藥物是Lumacaftor (VX-809)。目前認識到在全球范圍內，F508del是囊性肺間質纖維化最常見的基因突變。Lumacaftor(VX-809)可以使突變的CFTR恢復約15%的正常水平，但在臨床上并沒有使F508del突變患者產生明顯的效果[21]，而且單用Ivacaftor在此類患者中所起的效果也不大[22]。隨后將CFTR增效劑與CFTR校正劑聯合起來進行研究，最終結果表明，Iumicaftor /Ivacaftor可以顯著地提高該類患者的FEV1，并大幅度降低急性發作的次數[23]。

7.1.3 誘導轉錄通讀類藥物 此類藥物可以使核糖體“忽視”異常終止密碼子的作用，選擇性誘導核糖體轉錄通讀從而產生完整的蛋白質，不影響正常的終止密碼子。代表藥物為Ataluren(PTC124)。最近的一項研究[24]結果顯示，在未接受吸入氨基糖甙類藥物的患者中，Ataluren產生了良好的效果。此外，該類藥物在臨床上已獲批準還可用于假肥大型肌營養不良癥的患者。

7.2 CFTR基因的治療

自從CFTR基因被發現后，在基因治療方面的20多個臨床試驗已經在開展，但絕大部分試驗主要聚焦于分子或電生理缺陷等方面。英國CF基因治療協會(GTC)最近開展了一項大型脂質體CFTR基因治療試驗[25]。總之，在囊性肺間質纖維化的治療方面，CFTR基因療法仍處于臨床前試驗階段，且存在代價高及臨床推廣時間短、未知風險不明等缺點。相信隨著精準醫學的推行，對囊性肺間質纖維化的基因療法會越來越普及，對該病的治愈前景也會越來越明朗。

[1] KONSTAN M W，RATJEN F.Effect of dornase alfa on inflammation and lung function：potential role in the early treatment of cystic fibrosis[J].J Cyst Fibros，2012，11(2)：78-83.

[2] AMIN R，SUBBARAO P，LOU W，et al.The effect of dornase alfa on ventilation inhomogeneity in patients with cystic fibrosis[J].Eur Respir，2011，37(4)：806-812.

[3] CONRAD C，LYMP J，THOMPSON V，et al.Long-term treatment with oral N-acetylcysteine：affects lung function butnotsputum inflammation in cystic fibrosis subjects.A phase Ⅱ randomized placebo-controlled trial[J].J CystFibros，2015，14(2):219-227.

[4] ELKINS M R，ROBINSON M，ROSE B R，et al.A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis[J].N Engl J Med，2006，354(3)：229-240.

[5] BUONPENSIERO P，De GREGORIO F，SEPE A，et al.Hyaluronic acid improves "pleasantness" and tolerability of nebulized hypertonic saline in a cohort of patients with cystic fibrosis[J].Adv Ther，2010，27(11)：870-878.

[6] FURNARI M L，TERMINI L，TRAVERSO G，et al.Nebulized hypertonic saline containing hyaluronic acid improves tolerability in patients with cystic fibrosis and lung disease compared with nebulized hypertonic saline alone：a prospective，randomized，double-blind，controlled study[J].Ther Adv Respir Dis，2012，6(6)：315-322.

[7] ROS M，CASCIARO R，LUCCA F，et al.Hyaluronic acid improves the tolerability of hypertonic saline in the chronic treatment of cystic fibrosis patients：a multicenter，randomized，controlled clinical trial[J].Aerosol Med Pulm Drug Deliv，2014，27(2)：133-137.

[8] AITKEN M L，BELLON G，De BOECK K，et al.Long-term inhaled dry powder mannitol in cystic fibrosis：an international randomized study[J].Am J Respir Crit Care Med，2012，185(6)：645-652.

[9] BILTON D，DAVISKAS E，ANDERSON SD，et al.Phase 3 randomized study of the efficacy and safety of inhaled dry powder mannitol for the symptomatic treatment of non-cystic fibrosis bronchiectasis[J].Chest，2013，144(1)：215-225.

[10] ACCURSO F J，MOSS R B，WILMOTT R W，et al.Denufosol tetrasodium in patients with cystic fibrosis and normal to mildly impaired lung function[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183(5):627-634.

[11] RATJEN F，DURHAM T，NAVRATIL T，et al.Long term effects of denufosol tetrasodium in patients with cystic fibrosis[J].J Cyst Fibros，2012，11(6):539-549.

[12] MOGAYZEL PJJr，NAURECKAS ET，ROBINSON KA，et al.Cystic fibrosis pulmonary guidelines.Chronic medications for maintenance of lung health[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，187(7)：680-689.

[13] LANGTON HEWER S C，SMYTH A R.Antibiotic strategies for eradicating Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis[J].Cochrane Database Syst Rev，2014(11)：CD004197.

[14] TRAPNELL B C，MCCOLLEY S A，KISSNER D G，et al.Fosfomycin/tobramycin for inhalation in patients with cystic fibrosis with pseudomonas airway infection[J].Am J Respir Crit Care Med，2012，185(2)：171-178.

[15] WATERS V，RATJEN F.Antibiotic treatment for nontuberculous mycobacteria lung infection in people with cystic fibrosis[J].Cochrane Database Syst Rev，2014(12):CD010004.

[16] LANDS L C，STANOJEVIC S.Oral non-steroidal anti-inflammatory drug therapy for lung disease in cystic fibrosis[J].Cochrane Database Syst Rev，2013(6):CD001505.

[17] BALFOUR-LYNN I M，LEES B，HALL P，et al.Multicenter randomized controlled trial of withdrawal of inhaled corticosteroids in cystic fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med，2006(173)：1356-1362.

[18] RAMSEY B W，DAVIES J，McELVANEY N G.A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551d mutation[J].N Engl J Med，2011，365(18)：1663-1672.

[19] DAVIES J C，WAINWRIGHT C E，CANNY G J，et al.Efficacy and safety of ivacaftor in patients aged 6 to 11 years with cystic fibrosis with a G551d mutation[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，187(11)：1219-1225.

[20] De BOECK K，MUNCK A，WALKER S，et al.Efficacy and safety of ivacaftor in patients with cystic fibrosis and a non-G551D gating mutation[J].J Cyst Fibros，2014，13(6)：674-680.

[21] CLANCY J P，ROWE S M，ACCURSO F J，et al.Results of a phase Ⅱa study of VX-809，an investigational CFTR corrector compound，in subjects with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation[J].Thorax，2012，67(1)：12-18.

[22] FLUME P A，LIOU T G，BOROWITZ D S，et al.Ivacaftor in subjects with cystic fibrosis who are homozygous for the F508del-CFTR mutation[J].Chest，2012，142(3)：718-724.

[23] WAINWRIGHT C E，ELBORN J S，RAMSEY B W.Lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR[J].N Engl J Med，2015，373(18):1783-1784.

[24] KEREM E，KONSTAN MW，De BOECK K，et al.Ataluren for the treatment of nonsense-mutation cystic fibrosis：a randomized，double-blind，placebo-controlled phase 3 trial [J].Lancet Respir Med，2014，2(7)：539-547.

[25] ALTON E W，ARMSTRONG D K，ASHBY D，et al.Repeated nebulisation of non-viral CFTR gene therapy in patients with cystic fibrosis：a randomized，double-blind，placebo-controlled，phase 2b trial[J].Lancet Respir Med，2015，3(9)：684-691.

2016-07-17

2016-08-27

甘肅省中醫藥管理局科研基金(GZK-2013-3)

劉順事(1989-)，男，河南南陽人，在讀碩士研究生。E-mail:774746224@qq.com

岳紅梅 E-mail:yuehongmei18@sina.com

劉順事，岳紅梅，劉浩.囊性肺間質纖維化的治療進展[J].東南大學學報:醫學版，2017，36(1)：123-125.

R563.9

A

1671-6264(2017)01-0123-03

10.3969/j.issn.1671-6264.2017.01.032