小劑量地佐辛/芬太尼配伍在腹腔鏡子宮次全切或全切術術后靜脈鎮痛中的效果

劉樹群+姜輝+李劍

[摘要] 目的 比較不同劑量地佐辛與芬太尼配伍在腹腔鏡子宮次全切或全切術術后靜脈鎮痛應用的臨床效果。 方法 選擇2016年1～6月于溫州市人民醫院就診并行腹腔鏡下子宮次全切或全切術的患者150例，采用隨機數字表法分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ組，每組30例，根據雙盲、對照的臨床試驗方式按等效劑量原則配伍出5組不同劑量組合的術后靜脈鎮痛泵。Ⅰ組：地佐辛0.8 mg/kg加芬太尼0 μg/kg，Ⅱ組：地佐辛0.6 mg/kg加芬太尼4 μg/kg，Ⅲ組：地佐辛0.4 mg/kg加芬太尼8 μg/kg，Ⅳ組：地佐辛0.2 mg/kg加芬太尼12 μg/kg，Ⅴ組：地佐辛0 mg/kg加芬太尼16 μg/kg。術畢，待患者清醒拔出氣管導管后接靜脈鎮痛泵。分別觀察各組術后1、4、8、12、24、48 h各時間點靜脈鎮痛、鎮靜效果、舒適度（BCS）評分及不良反應發生率，采用SPSS 16.0統計學軟件進行統計分析。 結果 ①視覺模擬量表（VAS）評分：各組間比較，Ⅲ組VAS評分最低，鎮痛效果最佳；Ⅲ組術后8 h VAS評分與Ⅴ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）；Ⅲ組術后48 h VAS評分與Ⅰ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。②鎮靜和昏迷（Ramsay）評分：各組間比較，Ⅲ組Ramsay評分最低；Ⅲ組術后4、8、12、24、48 h Ramsay評分分別與Ⅰ、Ⅴ組比較，差異均有統計學意義（P < 0.05）；Ⅱ組術后8 h Ramsay評分與Ⅰ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）；Ⅳ組術后24 h Ramsay評分與Ⅴ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。③BCS評分：各組間比較，Ⅲ組BCS評分最高，舒適度最好；Ⅲ組術后8 h BCS評分與Ⅰ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）；Ⅲ組術后12、24、48 h BCS評分分別與Ⅰ、Ⅴ組比較，差異均有統計學意義（P < 0.05）。④不良反應：各組間比較，Ⅲ組不良反應發生率最少；Ⅲ組術后發生嘔吐的概率與Ⅴ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 地佐辛與芬太尼配伍靜脈鎮痛可有效緩解腹腔鏡子宮次全切或全切術術后患者疼痛狀況，減少不良反應發生率。

[關鍵詞] 地佐辛；芬太尼；腹腔鏡子宮次全切或全切術；術后靜脈鎮痛

[中圖分類號] R614.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（a）-0068-06

[Abstract] Objective To compare the clinical effect of different doses of Dezocine and Fentanyl in intravenous analgesia after laparoscopic subtotal or total hysterectomy. Methods 150 patients underwent laparoscopic subtotal or total hysterectomy in Wenzhou People′s Hospital from January to June 2016 were selected as the research objects， and divided into group Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ， Ⅳ， Ⅴ， according to random number table， each gorup had 30 cases. According to the double-blind， controlled clinical trial method and the principle of equivalent dose， postoperative intravenous analgesia pump with different doses combination were taken. Group Ⅰ： Docetaxel 0.8 mg/kg plus Fentanyl 0 μg/kg， group Ⅱ： Docetaxel 0.6 mg/kg plus Fentanyl 4 μg/kg， group Ⅲ： Docetaxel 0.4 mg/kg plus Fentanyl 8 μg/kg， group Ⅳ： Docetaxel 0.2 mg/kg plus Fentanyl 12 μg/kg， group Ⅴ： Docetaxel 0 mg/kg plus Fentanyl 16 μg/kg. After the surgery， patients were given intravenous pump for analgesia after pulling out the endotracheal tube. The analgesic， sedative effects， BCS scors at 1， 4， 8， 12， 24， 48 h after operation and the incidence of side effects were observed. SPSS 16.0 software was used for statistical analysis. Results ①VAS scores： comparison among the five groups， the VAS score of group Ⅲ was the lowest， which had the best analgesic effect. There were significant difference in VAS scores between group Ⅲ and group Ⅴ at 8 h after surgery （P < 0.05）， also between group Ⅲ and group Ⅰ at 48 h after surgery （P < 0.05）. ②Ramsay scores： comparison among the five groups， the Ramsay score of group Ⅲ was the lowest. There were significant difference in Ramsay scores between group Ⅲ and group Ⅰ， Ⅴ at 4， 8， 12， 24， 48 h after surgery （P < 0.05）， also between group Ⅱ and group Ⅰ at 8 h after surgery （P < 0.05）， while between group Ⅳ and group Ⅴ at 24 h after surgery （P < 0.05）. ③BCS scores： comparison among the five groups， the BCS score of group Ⅲ was the highest， which had the best comfort level. There were significant difference in BCS scores between group Ⅲ and group Ⅰ at 8 h after surgery （P < 0.05）， also between group Ⅲ and group Ⅰ， Ⅴ at 12， 24， 48 h after surgery （P < 0.05）. ④Side effects： comparison among the five groups， group Ⅲ had the lowest incidence of side effects， compared with group Ⅴ， there was statistically significant difference in the incidencu of emesis （P < 0.05）. Conclusion Docetaxel combined with Fentanyl in intravenous analgesia can relieve pain condition of patients underwent laparoscopic subtotal or total hysterectomy， reduce the incidence of side effects.

[Key words] Dezocine； Fentanyl； Laparoscopic subtotal or total hysterectomy； Postoperative intravenous analgesia

腹腔鏡子宮切除手術較傳統子宮切除手術有腹部傷口小的優勢，但由于陰道殘端切口、二氧化碳氣腹的作用及膈肌牽拉等因素影響，仍存在術后切口疼痛、腹脹及腹部創傷后引起的全身性疼痛、術后惡心嘔吐等加重該類手術術后患者的不適感，延長患者術后住院時間及手術恢復程度[1-2]。臨床中用于術后鎮痛的藥物主要以阿片類鎮痛藥為主，通過作用于體內阿片受體，發揮模擬內源性阿片肽發揮作用[3]，從而干擾中樞痛覺神經傳導與中樞特異性受體相互作用，繼而產生緩解疼痛的效果[4]。

為了能減輕腹腔鏡子宮次全切或全切術患者術后疼痛的同時最大程度地降低副作用，本研究分析比較不同劑量地佐辛與芬太尼配伍在腹腔鏡子宮次全切或全切術患者術后靜脈鎮痛應用的臨床效果、安全性及最佳配伍劑量，探討μ受體激動劑與拮抗劑聯合使用的合理性及臨床實用性，進一步為臨床應用提供依據?，F報道如下：

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年1～6月于溫州市人民醫院（以下簡稱“我院”）就診并行腹腔鏡下子宮次全切或全切術的患者150例，年齡30～55歲，體重55～69 kg，美國麻醉師協會（ASA）分級為Ⅰ～Ⅱ級，其中，子宮肌瘤患者81例，子宮上皮內瘤變69例。采用隨機數字表法分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ組，每組各30例。本研究經我院倫理委員會批準，患者簽知情同意書。所有患者均無嚴重心肺功能、肝腎功能障礙以及內分泌疾病，無異常出血史、凝血功能障礙、潰瘍病史，無阿片類藥物過敏史，且所有患者無既往長期服用鎮痛藥史，無慢性疼痛病史，無精神病史。各組年齡、體重、疾病分類、ASA分級等基線資料比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），符合臨床試驗要求，具有可比性。見表1。

1.2 麻醉及鎮痛方法

所有患者按要求術前常規禁食禁飲6～8 h，均無術前用藥。入室后采用Ohmeda-Datex多功能麻醉監測儀常規監測心電圖（electrocardiogram，ECG）、心率（heart rate，HR）、血壓（blood pressure，BP）和脈搏血氧飽和度（sphygmus oxygen saturation，SpO2），開放外周靜脈，監測腦電雙頻指數值（bispectral index，BIS）。

麻醉及鎮痛藥物：地佐辛（揚子江藥業集團有限公司，批號：H20080329）、芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，批號：H20054172）、維庫溴銨（南京歐加農制藥有限公司，批號：H20040423）、七氟烷（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：H20040772）、瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，批號：H20030199）、異丙酚（北京費森尤斯卡比醫藥有限公司，批號：H20110276）。

麻醉誘導：靜脈注射芬太尼3 μg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg、異丙酚2.0～2.5 mg/kg，待BIS值降為45～55時行氣管插管，確認在氣管內后接麻醉機行機械通氣。

術中麻醉維持：七氟烷肺泡最低有效濃度（minimum alveolar concentration，MAC）保持0.6～1.0 mg/（kg·h），異丙酚0.3～0.4 mg/（kg·h）、瑞芬太尼5～10 μg/（kg·h）速率泵注，間斷注射維庫溴銨0.05 mg/kg維持肌松。手術結束前20 min停吸入藥七氟烷，給予靜脈鎮痛負荷量。五組患者的鎮痛負荷量分別為：Ⅰ組緩慢靜注地佐辛0.1 mg/kg，芬太尼 0mg；Ⅱ組緩慢靜注地佐辛0.075 mg/kg配伍芬太尼0.25 μg/kg；Ⅲ組緩慢靜注地佐辛0.05 mg/kg配伍芬太尼0.5 μg/kg；Ⅳ組緩慢靜注地佐辛0.025 mg/kg配伍芬太尼0.75 μg/kg；Ⅴ組緩慢靜注地佐辛0 mg/kg，芬太尼1 μg/kg。

根據雙盲、對照的臨床試驗方式按等效劑量原則配伍出五組不同劑量組合的術后靜脈鎮痛泵，術畢，待患者清醒拔出氣管導管后接靜脈鎮痛泵（型號：駝人YX-2C，規格：100-2/0.5），100 mL容量，速度為2 mL/h，自控追加劑量為0.5 mL，鎖定時間為15 min。鎮痛泵具體配方如下：Ⅰ組地佐辛0.8 mg/kg加芬太尼0 mg/kg，Ⅱ組地佐辛0.6 mg/kg加芬太尼4 μg/kg，Ⅲ組地佐辛0.4 mg/kg加芬太尼8 μg/kg，Ⅳ組地佐辛0.2 mg/kg加芬太尼12 μg/kg，Ⅴ組地佐辛0 mg/kg加芬太尼16 μg/kg。

1.3 觀察指標

觀察五組患者術后1、4、8、12、24、48 h的鎮痛、鎮靜效果及術后不良反應發生情況。

1.3.1 鎮痛效果評價 采用視覺模擬評分法（VAS）[5]，刻度為0～10分，根據患者自身的疼痛強度讓其在標尺上標出相應的位置。<3分為優良，3～5分為基本滿意，>5分為不滿意，10分為最劇烈疼痛。

1.3.2 鎮靜評估 采用鎮靜評分（Ramsay）[6]，是臨床上使用最為廣泛的鎮靜評分標準，分為6級。1分：清醒，但不安靜、焦慮以及煩躁；2分：定向力好、合作，神志清楚；3分：對命令有反應，但嗜睡；4分：嗜睡，對高呼有反應；5分：睡眠狀態，對喚反應遲鈍；6分：深睡眠狀態，呼喚不醒。其中，2～4分為鎮靜滿意，5～6分為鎮靜過度。

1.3.3 舒適度評分（BCS）[7] 0分為持續疼痛；1分為安靜時無痛，深呼吸或咳嗽時疼痛嚴重；2分為平臥安靜時無痛，深呼吸或咳嗽時輕微疼痛；3分為深呼吸亦無痛；4分為咳嗽時亦無痛。

1.3.4 不良反應 觀察嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢、頭痛頭暈、尿潴留、低血壓等不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組VAS評分比較

Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組較Ⅰ、Ⅴ組VAS評分有不同程度降低，其中Ⅲ組VAS評分最低。Ⅲ組術后8 h VAS評分與Ⅴ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）；Ⅲ組術后48 h VAS評分與Ⅰ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）；余各組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 各組Ramsay評分比較

Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組較Ⅰ、Ⅴ組Ramsay評分比較有不同程度降低，其中Ⅲ組Ramsay評分最低。Ⅲ組術后4、8、12、24、48 h Ramsay評分分別與Ⅰ、Ⅴ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）；Ⅱ組術后8 h Ramsay評分與Ⅰ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）；Ⅳ組術后24 h Ramsay評分與Ⅴ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 各組BCS評分比較

Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組較Ⅰ、Ⅴ組BCS評分比較有不同程度升高，其中Ⅲ組BCS評分最高。Ⅲ組術后8 h BCS評分與Ⅰ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）；Ⅲ組術后12、24、48 h BCS評分分別與Ⅰ、Ⅴ組比較，差異均有統計學意義（P < 0.05）；Ⅱ組術后24 h BCS評分與Ⅰ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 各組不良反應發生率比較

經過各組間的比較，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組較Ⅴ組不良反應發生率有不同程度降低，其中Ⅲ組不良反應發生率最低。Ⅲ組術后發生嘔吐的概率與Ⅴ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）；Ⅲ組總不良反應發生率與Ⅴ組相比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表5。

3 討論

子宮切除術產生的術后疼痛主要由組織損傷及損傷后組織釋放的化學物質所致[8]，處理不當不僅會影響患者的生理及心理，還可能影響術后的康復，影響傷口愈合，增加術后并發癥的發生率，延長住院時間[9]。術后疼痛及并發癥、不良反應嚴重影響臨床治療效果，有效控制子宮切除術術后疼痛能夠減少患者不良反應的發生并促進健康恢復，提高術后舒適度，改善患者生活質量[10]。目前，子宮切除術術后鎮痛通常選擇單獨使用阿片類鎮痛藥[11]，但相關報道顯示，此類方法雖然對臨床鎮痛效果顯著，但不良反應發生率較高，困擾著廣大臨床醫生[12]。

傳導神經上分布著不同的阿片受體，分為μ、κ、δ三型，這些受體分布在痛覺傳導區以及與情緒行為相關的區域，集中分布在導水管周圍灰質、內側丘腦、杏仁核和脊髓羅氏膠質區等，各型受體激動后產生的效應不同。不同阿片類藥物作用的受體不同，其鎮痛效果也不同。μ受體主要與脊髓以上水平的鎮痛有關，產生呼吸抑制、心率減慢、胃腸蠕動減少、藥物依賴性等不良反應；κ受體主要參與脊髓水平鎮痛、鎮靜，可以產生輕度呼吸抑制；δ受體則與焦慮、心血管興奮有關[13-14]。

芬太尼是人工合成鎮痛藥，是μ受體激動藥，鎮痛作用強，是嗎啡的75～125倍，但易有呼吸抑制、惡心嘔吐、尿潴留等不良反應，且具有劑量依賴性，反復使用可產生欣快感及成癮性。地佐辛是一種人工合成的新型阿片受體激動-拮抗劑，它既是κ受體激動劑又是μ受體激動-拮抗劑、去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制劑，即地佐辛對κ受體具有激動作用，而對μ受體既有激動作用又具有拮抗作用，半衰期為2.2～2.8 h[15-16]。地佐辛對μ受體有部分激動作用，但不產生典型的μ受體依賴，對μ受體興奮引起的惡心嘔吐有抑制作用[17-18]，胃腸道不良反應少，惡心嘔吐少，呼吸抑制作用小，藥物成癮性低，濫用傾向低，臨床安全性高，極少產生煩躁焦慮作用。有學者通過研究證實地佐辛身體依賴性及精神依賴性均低于傳統阿片類鎮痛藥[19-28]。地佐辛這種雙向性的特點，不僅能夠緩解患者手術后疼痛，還可能降低μ受體激動后不良反應的發生程度，從而能夠在臨床鎮痛過程中減少不良反應的發生。

本研究通過分析比較不同劑量地佐辛與芬太尼配伍在腹腔鏡子宮次全切或全切術患者術后靜脈鎮痛應用的臨床效果、安全性及最佳配伍劑量發現，Ⅲ組地佐辛0.4 mg/kg加芬太尼8 μg/kg無論在VAS評分、Ramsay評分還是BCS評分方面均優于Ⅰ組地佐辛0.8 mg/kg加芬太尼0 mg/kg、Ⅴ組地佐辛0 mg/kg加芬太尼16 μg/kg（P < 0.05）；在不良反應方面，Ⅲ組嘔吐發生率明顯減少，與Ⅴ組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。

綜上所述，可初步得出結論地佐辛與芬太尼配伍，尤其是地佐辛0.4 mg/kg加芬太尼8 μg/kg靜脈鎮痛可有效緩解腹腔鏡子宮次全切或全切術術后患者疼痛狀況，減少不良反應發生率，可以在很大程度提高患者醫療舒適性，值得臨床深入推廣。

[參考文獻]

[1] 江明性.藥理學[M].3版.北京：人民衛生出版社，1989：134-140.

[2] 奉光舉，羅怡君，羅小敏，等.氟比洛芬酯對腹腔鏡術后疼痛綜合征的鎮痛效果觀察[J].西南軍醫，2011，13（4）：652-653.

[3] 袁世熒，許丹.ICU成人患者鎮痛藥物的使用：阿片類及其他[J].醫學與哲學，2013，34（24）：19-22，44.

[4] 鐘亞楠，張志杰，古妙寧.右美托咪定對瑞芬太尼致患者術后痛覺過敏的影響[J].廣東醫學，2014，14（35）：2196-2198.

[5] 閆諾，楊程，陳寧.地佐辛聯合舒芬太尼用于術后自控靜脈鎮痛效果觀察[J].海南醫學院學報，2011，17（3）：403-405.

[6] 胡格吉胡，拉布.舒芬太尼靜脈與硬膜外自控鎮痛在婦科手術后鎮痛的臨床觀察[J].內蒙古醫學院學報，2012（S2）：283-284.

[7] Jung SM，Yang CW，Oh JY，et al. Predicted effectsite concentration of propofol and sufentanil for gynecological laparoscopic surgery [J]. Acta Anaesthesiol Scand，2011，55（1）：110-117.

[8] Ghai A，Gupta M，Hoodas，et al. A randomized controlled trail to campare pregabalin with gabapentin for postoperative pain in abdominal hysterectomy [J]. Sandi J Anaesth，2011，5（3）：252-257.

[9] 李國才，馬擁，柳垂亮，等.右美托咪定聯合芬太尼用于腹腔鏡結直腸癌根治術后皮下鎮痛[J].廣東醫學，2012， 33（15）：2278-2280.

[10] Vyas N，Sahu DK，Parampill R. Comparative study of intrathecal sufentanil bupivacaine versus intrathecal bupivacaine in patients undergoing elective cesarean section [J]. J Anaesthesiol Clin Pharmacol，2010，26（4）：488-492.

[11] 李興維，徐建文.地佐辛與芬太尼用于神經外科患者術后自控靜脈鎮痛的比較[J].中國老年保健醫學，2014， 34（1）：32-33.

[12] 呼霞.氟比洛芬酯復合阿片類藥物在婦科開腹術后鎮痛中的應用[D]. 延安：延安大學，2013.

[13] 莊心良，曾因明，陳伯鑾.現代麻醉學[M].3版.北京：人民衛生出版社，2003：514-515.

[14] 李一.地佐辛與帕瑞昔布鈉防治瑞芬太尼麻醉患者術后痛覺過敏效果的臨床研究[D].石河子：石河子大學，2013.

[15] Liu R，Huang， XP，Yeliseev A，et al. Novel molecular targets of dezocine and their clinical implications [J]. Anesthesiology，2014，120（3）：714-723.

[16] Fischer BD，Miller LL，Henry FE，et al. Increased efficacy of mu-opioid agonist-induced antinociception by metabotropic glutamate receptor antagonists in C57BL/6 mice：comparison with（-）-6-phosphonomethyldeca-hydroisoquinoline-3-carboxylic acid [J]. Psychopharmacology，2008，198（2）：271-278.

[17] Fischer BD，Dykstra LA. Interactions between an N-methly-D-asparte antagonist and low-efficacy opioid receptor agonists in assays of schedule-controlled responding and thermal nociception [J]. J Pharmacol Exp Ther，2006，318（3）：1300-1306.

[18] 耿立成，李麗，馮潔.地佐辛藥理及臨床應用新進展[J].醫學綜述，2012，18（23）：4029-4031.

[19] 王紅英，朱琳，張學蓮，等.地佐辛與布托啡諾聯合丙泊酚用于無痛人工流產的比較[J].中國醫藥科學，2015，5（18）：61-64.

[20] 王小芬，李巧，藍麗霞，等.地佐辛、芬太尼、舒芬太尼復合鹽酸羅哌卡因用于硬膜外麻醉臨床效果觀察[J].中國現代醫生，2015，53（24）：121-124.

[21] 劉宏宇，孟馥芬，劉亞華，等.不同鎮痛方法在開胸術后疼痛管理中的應用效果比較[J].中國醫藥，2016，11（3）：399-403.

[22] 王麗，林涵淼，高艷，等.地佐辛超前鎮痛對老年開胸患者術后認知功能與應激反應的影響及安全性評價[J].疑難病雜志，2016，15（3）：299-302.

[23] 金娟新，王瑜，潘敏珠，等.不同劑量右美托咪復合地佐辛凱紛在子宮全切術后患者自控靜脈鎮痛中的對比[J].中國性科學，2016，25（1）：44-47.

[24] 盧菁，王暉，曹曉婷，等.地佐辛復合依托咪酯在人工流產術中的臨床應用及護理體會[J].中國醫藥科學，2015， 5（17）：122-125.

[25] Mall JL，Rosenthale ME，Gluckman MI. Animal pharmacology of Wy-16225，a new Analgesic agent [J]. J Phamaco Exper Ther，2001，194（3）：488-498.

[26] 左靈，呂艷霞，劉春盛，等.地佐辛與芬太尼不同劑量配伍腰椎手術后患者自控靜脈鎮痛對應激反應的影響[J].疑難病雜志，2015，14（6）：611-614.

[27] 郭興彩，高瑞玲.地佐辛和芬太尼分別聯合丙泊酚用于無痛腸鏡麻醉的臨床觀察[J].中國現代醫生，2015，53（24）：118-120，124.

[28] Picker MJ. Discriminative stimulus effects of the mixed-opioid agonist/antagonist dezocine：cross-substitution by mu and delta opioid agonists [J]. J Pharmaco Exper Ther，2007，283（3）：1009-1017.

（收稿日期：2016-09-11 本文編輯：程 銘）

（本欄目主編：王 庚）