王伊龍：顱內動脈粥樣硬化最新防控攻略

費菲

我國顱內動脈粥樣硬化的發病率逐年上升，越來越多的研究者在國際學術舞臺上展現了自己的經驗和成果。日前，首都醫科大學附屬北京天壇醫院科研處副處長、國家神經系統疾病臨床研究中心王伊龍教授用臨床數據介紹了顱內動脈粥樣硬化的藥物治療臨床決策經驗。不同的顱內癥狀性大動脈狹窄可能存在不同的治療策略，未來可能并不是根據患者的狹窄率來決定是強化抗栓還是要慎重使用抗血小板藥物等治療策略。

顱內動脈粥樣硬化的評價首先進行機制分層：存在狹窄的評價（各種高分辨核磁和影像學技術可以剔除動脈炎、動脈夾層等病變）——狹窄病因評價——癥狀性狹窄發病機制評價（斑塊或血栓阻塞穿支動脈、動脈-動脈栓塞、低灌注/栓子清除下降或混合機制，不同的機制有不同的治療策略）——斑塊易損性評價——血流動力學評價。

以前我們以血管狹窄率作為強化治療的指征，現在從血管的陽性重構和陰性重構可以看到管壁的重要特點，雖然管腔不狹窄，管壁卻有很多易損斑塊，這也需要進行強化治療。對于癥狀性顱內大動脈狹窄患者的早期發病特點，我們過去所有的循證醫學證據都集中在錯過了急性期，處于二級預防的狀態。越來越多的臨床證據顯示，并不是藥物治療無效，而是很多藥物治療的時機出了問題，就會導致不同的治療效果。

王伊龍教授介紹，癥狀越輕的顱內大動脈狹窄患者的早期狀態越不穩定。我院也參與了國際一年隨訪臨床登記研究（N Engl J Med，2016，374：1533-1544）。研究數據提示，輕型卒中的顱內大動脈狹窄患者早期卒中復發風險很高。過去的研究提示，如果錯過了患者發病早期的不穩定期給藥，可預防和干預的患者就少了。心源性和小動脈狹窄的患者基本處于相對低危的狀態，可能會在一年后逐漸增加風險，但早期最不穩定的還是大動脈粥樣硬化狹窄。對于大動脈粥樣硬化狹窄中沒有梗死、有單發梗死和有多發梗死，往往后者提示有不穩定斑塊栓塞的機制。多發梗死的心血管事件風險是單發梗死的心血管事件2倍多。這一流行病學特征提示我們，抓住超早期的不穩定栓塞型機制，在強化治療+三抗或單抗+新型口服抗凝劑，在平衡安全的情況下可能有效。

20世紀90年代美國顱內動脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）一線用藥調查結果顯示，美國癥狀性顱內大動脈狹窄患者（n=170）的治療策略方面，43%的醫生采用華法林，44%的醫生采用阿司匹林，還有12%的醫生兩者聯用。從安全性和有效性看，是華法林還是阿司匹林預防腦卒中效果更好？2005年《新英格蘭醫學雜志》報告了一項多中心、隨機、雙盲的癥狀性顱內動脈狹窄臨床試驗——華法林與阿司匹林頭對頭療效對比試驗（著名的WASID 試驗）。該研究采用金標準的DSA檢查，所納入的 569 例顱內大動脈狹窄患者經造影證實腦血管狹窄程度均為50%以上，華法林組患者的劑量為使國際標準化比值（INR）達 2～3，阿司匹林組劑量為 1300mg/d。 隨訪3年以上發現，由于華法林出血風險增加，療效并不優于阿司匹林。當時華法林逐漸在西方國家的循證醫學指南和實踐中退出舞臺。但回顧該研究的亞組分析可見，短暫性腦缺血發作（TIA）的癥狀性大動脈狹窄，華法林出血風險低，其療效優于阿司匹林。對后循環動脈栓塞機制、基底動脈狹窄患者而言，華法林效果可能好；越早期給藥（17天內），抓住栓塞性不穩定狀態，華法林效果更好。雖然只是一個亞組分析，但也能給臨床用藥帶來很多啟示。如果新型口服抗凝劑華法林不是給藥過量或不足，可能會打敗阿司匹林。

黃家星教授FISS Tris 研究亞組分析的結果顯示，癥狀性顱內大動脈狹窄早期6個月使用低分子肝素（LMWH）與阿司匹林療效比較，低分子肝素在治療急性大動脈閉塞性腦血管病的某些亞組人群可能比阿司匹林更有益，如老年人、未行抗血小板治療者及后循環動脈狹窄患者。

由此以上兩項試驗都提示，癥狀性后循環動脈狹窄患者可能在抗凝治療中獲益。頻繁發作的TIA和輕型卒中進行抗凝治療可能獲益，但這些循證醫學證據并非頭對頭預設的高級別證據。

癥狀性顱內大動脈狹窄美國指南和二級預防指南中指出，對于狹窄程度70%以上，顱內大動脈狹窄患者使用氯吡格雷+阿司匹林雙重抗血小板治療可能是合理有效的，這一2b證據級別來自SAMMPRIS和WASID研究的歷史前后對照。SAMMPRIS藥物治療有效關鍵因素的抗血小板治療：阿司匹林+氯吡格雷3個月屬于2b級證據，降低低密度脂蛋白（LDL-C<70mg/dL），降低血壓（收縮壓SBP<140mm Hg）。10年后Marc I. Chimowitz進行的顱內狹窄“最佳”藥物治療與顱內支架比較研究中，與WASID的治療（阿司匹林或華法林，一年復發風險18%）相比，SAMMPRIS強化藥物治療（雙抗治療）相對能降低癥狀性顱內大動脈狹窄復發率50%。結果顯示，應用最佳內科藥物治療10年后顱內大動脈狹窄復發可以降低50%，但這個數據相當牽強，不能作為一級循證醫學證據。至今尚未有癥狀性顱內抗血小板的單藥和雙抗藥物進行頭對頭療效比較的一級循證醫學證據。

不同個體對于抗栓藥物的反應是否有差異，并由哪些主要因素決定？王伊龍教授介紹，抗栓藥物分為很多種，包括抗凝和抗血小板藥物。由于目前癥狀性顱內大動脈狹窄的抗栓治療證據以抗血小板治療為主，因此主要針對抗血小板治療進行討論。個體對于抗血小板藥物的反應首先取決于危險因素。即使控制住了患者的抗血小板問題，但未對血壓及血糖問題進行管理，僅抗血小板治療是不夠的。第二，患者對于藥物的反應和發病機制有很大關系。一些患者存在高危的栓塞機制，一些則存在低動力性機制。抗血小板治療的過程對栓塞機制的患者效果較理想。而低動力機制是由低灌注造成的，有些患者可能在一次體液丟失后，或降壓過程過于激進時，導致此種低動力機制，在這種情況下，抗血小板治療效果是不理想的。第三，許多治療需要肝酶代謝發揮作用，而為了適應自然環境，一些患者肝酶代謝的基因存在突變。在中國人群中，很多基因的突變狀態與西方人不同，因此，西方的許多抗血小板治療指南和證據直接用于中國人群是存在問題的。其中最為典型的基因包括氯吡格雷的相關基因CYP2C19，阿司匹林也有很多處于研究之中的抵抗基因。最近我們也發現了一種基因對阿司匹林的療效具有很明確的影響。

除了基因以外，仍有很多蛋白因素會對抗血小板療效造成影響。如我們最近發現的血清糖化白蛋白（GA），會對抗血小板藥物反應有一定預測作用。當此種蛋白正常表達時，抗血小板藥物療效才更好。

另外，也有一些有趣的因素可能對抗血小板治療造成影響。我們最近發現了一些“悖論”，如吸煙可以引起卒中復發風險的高危狀態，但吸煙人群比不吸煙的人群對氯吡格雷治療的反應更好。有人分析稱吸煙可能會刺激血管管壁因子的表達，使得氯吡格雷療效更佳，但其中具體的作用機制仍然不明確。此外，氯吡格雷、阿司匹林這些藥物停藥后，會對血小板聚集的抑制產生“反彈”作用，這些也可能影響療效，但目前仍存在爭議。最后，還有一些影響療效的少見因素，如血液病、腫瘤、易栓傾向等，都可能對血小板的功能產生影響。

對顱內動脈粥樣硬化如何選擇內科治療手段？首先要對患者進行評估，確定患者為動脈粥樣硬化。如果是動脈炎或夾層等其他原因，則治療方案完全不同。對于動脈粥樣硬化這一病因，由于這類患者復發風險非常高，應給予患者強化治療方案。

目前，臨床上主要強調的是3個月內的雙抗治療，以及他汀類藥物控制低密度脂蛋白膽固醇水平，以<70mg/dL或降幅>50%為達標值。同時，在除外低動力性機制后，對患者進行以140/90mm Hg為標準的降壓治療，低動力性機制患者則以保證腦灌注為目的，不進行積極降壓。血糖方面推薦控制在6.5～7mmol/L以下，這是基于SAMMPRIS研究證據得出的結論。此外，治療還應包括生活方式的干預，包括戒煙、限酒、低鹽低脂飲食狀態。

上述內容是較為普遍的干預策略。但同樣是大動脈疾病，對于不同的發病機制，如栓塞型、AT穿支型、單純PAD小動脈型患者，對患者進行仔細分層后，還有一些更為個體化的管理策略。

如何評價不同患者抗栓治療的療效？療效評估分為實驗室療效和臨床療效。對于抗血小板藥物而言，沒有一種方法可以完美地判斷療效。目前比較常用的是血栓彈力圖（TEG），這種檢查可以解釋80%的血小板功能，但也有20%無法解釋。此外，血液從體內抽出之后應馬上送檢，時間的延誤也會影響判斷的準確性。另一種方法是Verify-Now檢測系統，這是一種使用比濁法來進行測定的近乎“金標準”的方法，這種系統可以測定ATP受體拮抗情況，以及花生四烯酸途徑，相對更為準確，但目前尚未上市，并且價格昂貴。而且，由于同樣是需要在體外進行測定，體外與體內環境的差異也會對檢測結果造成影響。

因此，在進行大型藥物試驗時，研究者仍主要通過臨床終點進行評估。臨床終點以卒中的復發風險為主要指標，包括早期和長期復發情況，并且聯合缺血、出血事件，評估卒中復發風險。有時單獨觀察缺血情況會發現藥物很有效，但如果重大顱內出血事件抵消了獲益也會導致療效不理想。另外，還要觀察患者的聯合血管事件，如將心臟、下肢血管事件以及TIA事件聯合起來觀察患者復合終點情況，以及關于患者生活質量、殘疾情況的量表評價。另一個重要的臨床終點是血管性死亡，同樣也是我們關注的要點。由于這些臨床終點均需要長期隨訪，因此在臨床上較可行的做法是觀察患者替代血小板功能的檢測指標，可以間接地、不完全地反映患者的復發風險。