博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效和安全性的Meta分析

吳梅花，嚴國鴻，王小燕，鄭小娟，陳肖虹，肖欽

（1．福建中醫藥大學附屬人民醫院藥劑科，福建 福州 350004；

2．廈門大學附屬中山醫院藥劑科，福建 廈門 361004）

博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效和安全性的Meta分析

吳梅花1，嚴國鴻1，王小燕2，鄭小娟1，陳肖虹1，肖欽1

（1．福建中醫藥大學附屬人民醫院藥劑科，福建 福州 350004；

2．廈門大學附屬中山醫院藥劑科，福建 廈門 361004）

目的：評價博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物對核苷初治的乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性慢性乙型肝炎（CHB）患者的療效和安全性。方法：計算機檢索PubMed、Mestre、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫（建庫至2015年10月）公開發表的有關博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物對核苷初治的HBeAg陽性CHB患者療效的隨機對照試驗（RCTs），并追查已獲文獻的參考文獻。由兩名研究者獨立篩選文獻，提取數據，按照改良后Jadad評分標準進行質量評價。采用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結果：最終納入11個RCTs，共2326例患者。Meta分析結果顯示，治療48周時，博路定組在血清丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）復常率［OR＝1.42，95%CI（1.17，1.73）］，HBeAg轉陰率［OR＝1.35，95%CI（1.08，1.69）］方面均顯著高于ADV組，差異有統計學意義（P＜0.05）。博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物組在血清乙型肝炎病毒（HBV）-DNA轉陰率［OR＝1.36，95%CI（0.80，2.32）］和不良反應發生率［OR＝1.08，95%CI（0.60，1.93）］方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：核苷初治的HBeAg陽性CHB患者治療48周時，博路定促使ALT復常和清除HBeAg方面的療效均優于其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物，但在降低血清HBV-DNA、安全性方面相似。

博路定；抗乙肝病毒核苷酸類藥物；慢性乙型肝炎；Meta分析

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）是世界上高發病率和高死亡率的疾病之一，是嚴重危害我國人民健康的慢性傳染病之一[1]。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是慢性乙型肝炎者發生肝硬化、肝癌的主要因素，抗病毒治療是CHB治療的關鍵。目前，用于抗乙肝病毒的藥物主要為核苷（酸）類藥物如恩替卡韋，拉米夫定，阿德福韋酯和替比夫定等。

博路定（恩替卡韋）由Bristol-Myers Squibb（美國百時美施貴寶公司）2005年獲美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準上市，2006年引進我國銷售，是一種具有很強的抗HBV作用的核苷類似物，具有療效好、耐藥率低、不良反應小、安全性高等優點，近年在乙型肝炎的抗病毒治療中被廣泛使用并作為首選藥物之一。但對于大多數消費者而言，博路定價格昂貴[2]，而其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物價格相對較低廉，且患者也表現出了一定的臨床療效。為進一步明確進口藥博路定與其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物在療效和安全性方面的差異，對博路定與其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）的隨機對照試驗（RCTs）進行Meta分析，以期為臨床提供更為可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用主題詞和關鍵詞結合的方式，通過計算機檢索“PubMed”“Metstr”（建庫至2015年7月），檢索詞為“Chronic hepatitis B”“Entecavir”“Clinical trial”“Chinese”“Baraclude”“Chronic hepatitis B”“Randomized controlled trials”。以“慢性乙型肝炎”“臨床試驗”“恩替卡韋”“國產”“博路定”等關鍵詞在中國期刊全文數據庫、萬方醫學數據庫、維普醫藥信息資源系統，檢索年限均從建庫至2015年7月，并檢索近3年來國內外有關慢性乙型病毒性肝炎治療的學術會議及論文集，并嚴格按納入和排除標準篩選。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①研究設計：RCTs；②研究人群：核苷初治的HBeAg陽性CHB患者，診斷符合我國2011年《慢性乙型肝炎防治指南》[3]的診斷標準；③干預措施：博路定劑量為0.5 mg/d，療程至少為48周。

排除標準：①僅有摘要無全文的文獻資料以及數據不完整無法利用的文獻；②恩卡替韋聯合其他藥物治療的文獻，未采用進口或合資恩卡替韋做對照的文獻以及綜述性的文獻；③重復發表的文獻，雷同文獻；④綜述、短篇報道、自身對照試驗以及不能提供全文的文獻；⑤有其他肝炎病毒感染或人類免疫缺陷病毒感染，以及有酒精性、自身免疫性肝炎或肝癌以及肝移植患者的研究文獻。

1.3 數據提取

由兩名研究者獨立按照納入排除標準篩選文獻，提取數據，對存在分歧的地方通過討論及參考原始文獻解決。提取的信息包括：患者性別、年齡、樣本數、療程、研究結果、方法學特征（隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、退出和失訪）。

1.4 結局判定及定義

主要結局指標包括治療48周時血清HBV-DNA轉陰率、丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）復常率、血清HBeAg轉陰率。血清HBV-DNA轉陰指血清HBVDNA 檢測不到（PCR法）或低于檢測下限。ALT復常指血清ALT恢復正常，血清HBeAg轉陰指血清HBeAg檢測不到。次要結局指標為治療期間不良反應的發生率。

1.5 質量評價

由兩名研究者獨立按照改良后的Jadad評分標準[4]對納入的研究進行質量評價，內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、退出和失訪。隨機序列的產生：①恰當：計算機產生的隨機數字或類似方法（2分）；②不清楚：隨機試驗但未描述隨機分配的方法（1分）；③不恰當：采用交替分配的方法如單雙號（0分）。分配隱藏：①恰當：中心或藥房控制分配方案、或用序列編號一致的容器、現場計算機控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫生和受試者無法預知分配序列的方法（2分）；②不清楚：只表明使用隨機數字表或其他隨機分配方案（1分）；③不恰當：交替分配、病例號、星期日數、開放式隨機號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預測性的措施（0分）；④未使用（0分）。盲法：①恰當：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法（2分）；②不清楚：試驗陳述為盲法，但未描述方法（1分）；③不恰當：未采用雙盲或盲法不恰當，如片劑和注射劑比較（0分）。撤出與退出：①描述了撤出或退出的數目和理由（1分）；②未描述撤出或退出的數目或理由（0分）。Jadad 評分1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.6 統計學分析

采用Cochrane 協作網提供的RevMan5.2軟件進行Meta分析，采用相對危險度（Relativerisk，RR）和95%置信區間（CI）為合并統計量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究結果間存在統計學同質性時（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應模型進行Meta分析；當各研究結果間存在統計學異質性時（P＜0.10，I2＞50%），則分析異質性的來源，必要時采用亞組分析；若各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析。采用假設檢驗驗證多個同類研究的合并統計量是否有統計學意義，當P＜0.05時，則為有統計學差異。

2 結果

2.1 一般資料

文獻檢索結果初檢索出文獻695篇，去重后獲得文獻654篇，通過閱讀標題和摘要排除明顯不符的文獻后獲得38篇，仔細閱讀全文后獲得文獻11篇，最終納入Meta分析文獻11篇[5-15]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

納入文獻特征及質量評價11篇文獻中，其中1篇為來自國外的多中心研究[14]，其余均來自中國。11項研究均提及隨機化，但未描述隨機化的方法；所有研究均未描述分配隱藏的方案；5項研究[5，10，12，14-15]為開放性研究，其余未描述是否實施盲法；3項研究[6，8，13]描述退出和失訪情況。納入研究的基本特征和質量評價。見表1。

表1 納入研究的一般資料

2.2 Meta分析結果

2.2.1 血清HBV-DNA轉陰率比較11篇文獻[5-15]報道了治療48周時血清HBV-DNA轉陰率，異質性檢驗結果為P＜0.000 01，I2＝80%，各研究間顯示存在統計學異質性，故采用隨機效應模型。Meta分析結果為OR＝1.36，95% CI（0.80，2.32），P＝0.25，無統計學差異，見圖2。結果顯示，治療48周時，分別使用博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物治療后，血清HBV-DNA轉陰率的差異無統計學意義。

2.2.2 血清ALT復常率比較有10項文獻[5-6，8-15]報道了治療48周后的血清ALT復常率，異質性檢驗結果為P＝0.95，I2＝0%，各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型。Meta分析結果為OR＝1.42，95% CI（1.17，1.73），P＝0.000 4，有統計學差異，見圖3。結果顯示，治療48周時，博路定組血清ALT復常率顯著高于其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物組。

2.2.3 血清HBeAg轉陰率比較有9項文獻[5-6，8-13，15]報道了治療48周后血清HBeAg轉陰率，異質性檢驗結果為P＝0.83，I2＝0%，各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型。Meta分析結果分別為OR＝1.42，95% CI（1.01，2.01），P＝0.04，有統計學差異，見圖4。結果顯示，治療48周時，博路定組血清HBeAg轉陰率顯著高于抗乙肝病毒核苷酸類藥物組。

2.2.4 不良反應發生率比較有5項文獻[6，8-10，12]報道了治療期間不良反應發生率，異質性檢驗結果為P=0.84，I2＝0%。各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型。Meta分析結果為OR＝1.08，95% CI（0.60，1.93），P＝0.81，無統計學差異，見圖5。結果顯示，治療期間，博路定組不良反應發生率與抗乙肝病毒核苷酸類藥物組無顯著差異。

2.2.5 發表偏倚和敏感性分析以OR為指標，繪制博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物對ALT復常率的漏斗圖，詳見圖6。結果顯示圖形不對稱，提示存在一定的發表偏倚。安全性研究由于納入文獻數量較少，不能通過漏斗圖的方法評價研究的偏倚。

圖2 博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物對血清HBV-DNA轉陰率比較

圖3 博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物對ALT復常率比較

圖4 博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物對HBeAg轉陰率比較

圖5 博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物不良反應發生率比較

圖6 博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物對ALT復常率漏斗圖

3 討論

目前，CHB的治療目標主要是抗HBV病毒，通過持續抑制HBV病毒復制，減少HBV突變，延緩疾病進展為失代償性肝病、肝硬化或肝癌[16]。博路定是一種新型碳2'-脫氧鳥苷化合物，是鳥嘌呤核苷類似物，臨床試驗結果表明，博路定在抗HBV感染中，特別是對于基因突變的拉米夫定耐藥株療效顯著[17]。

本研究對11篇文獻的Meta分析結果顯示，核苷初治的HBeAg陽性CHB患者治療48周時，同療程博路定組與其他抗乙肝病毒核苷酸類藥物的ALT復常率、血清HBeAg陰轉率有顯著差異，而HBV-DNA陰轉率以及不良反應的發生均無顯著差異。

乙肝抗病毒治療是一個長期的過程，然而調查顯示[18]，仍有近1/4的患者在服藥過程中出現自行停藥、間斷服藥（月漏服3次以上）、隔日服藥和未發現病毒耐藥但換藥現象。近六成患者有長期接受抗病毒治療的醫療費用帶來的經濟壓力，僅有三成患者經濟上可承擔兩年以上的治療。所以抗病毒治療必須盡量減少患者經濟負擔，不能堅持規范的抗病毒治療，不僅達不到治療效果，還可能引發病毒變異而導致病情惡化。因此博路定雖然價格較貴且具有強效抑制病毒及e抗原的較高轉化率，但已有包括拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋在內的多個口服抗病毒藥物也能有效抑制乙肝病毒，醫生及患者應根據具體病情及其自身的經濟情況，選擇能夠做到長期堅持規范服用的藥物。

本研究的局限性為納入研究的方法學質量較低，無研究描述隨機化的方法及是否實施分配隱藏。漏斗圖分析提示存在一定的發表偏移。為加強證據的可靠性，還需要大樣本、設計嚴謹，長期隨訪的多中心臨床隨機對照試驗，以便進一步驗證博路定在治療HBeAg陽性CHB患者療效上的優勢。

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本文編輯：馬宏宇

Meta-analysis of Curative Effects and Safeties of Baraclude Versus Other Nucleoside Drugs for Treatment of HBeAg-positive Chronic Hepatitis B

Wu Mei-hua1, Yan Guo-hong1, Wang Xiao-yan2, Zheng Xiao-juan1, Chen Xiao-hong1, Xiao Qin1
(1. Department of Pharmacy, People’s Hospital Affliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fujian Fuzhou 350004, China; 2. Department of Pharmacy, Zhongshan Hospital Affliated to Xiamen University, Fujian Xiamen 361004, China)

Objective：To evaluate the curative effects and safeties of baraclude and other nucleotide drugs for treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB) resistant to nucleosides.Methods：Randomized controlled trials (RCTs) of baraclude and other nucleotide drugs for treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB) resistant to nucleosides published in PubMed, Mestre, CNKI, Chinese Science and Technology Periodical Database (VIP) and ChinaInfo (from the establilshment to October 2015) were searched, of which the references were traced. The literatures were screened by two researchers independently, from which data were extracted and evaluated for quality according to the modifed Jadad scoring criteria. Meta-analysis was performed by using RevMan5.2 software.Results：A total of 11 RCTs were screened, which 2326 patients were included. Meta-analysis showed that the normalization rate of serum alanine aminotransferase (ALT) [(OR = 1.42, 95% CI (1.17,1.73)] and negative conversion rate of HBeAg [(OR = 1.35, 95% CI (1.08,1.69)] in baraclude group 48 weeks after treatment were signifcantly higher than those in ADV group (P ＜ 0.05). However, the negative conversion rate of HBV-DNA [(OR = 1.36, 95% CI (0.80,2.32)] and the adverse reaction rate [(OR = 1.08, 95% CI (0.60,1.93)] in baraclude groupshowed no signifcant difference with those in other nucleoside drug groups (P ＞ 0. 05).Conclusion：The curative effect of baraclude was superior to other nucleoside drugs in promoting the normalization of ALT and clearance of HBeAg, while showed no signifcant difference in decreasing serum HBV DNA level and in safety.

Baraclude; Nucleoside Drugs Against Hepatitis B Virus; Chronic Hepatitis B; Meta-analysis

R512.6+2

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.01.005

2016 - 06 - 23

吳梅花，女，碩士，藥師。研究方向：臨床藥學。通訊作者E-mail：xiaojiang0809@126.com