小劑量納洛酮聯合氫嗎啡酮用于術后硬膜外鎮痛的研究

趙天云+張文華+彭亮明+王懷貞+范艷婷+宋興榮

【摘要】 目的：探討納洛酮聯合氫嗎啡酮用于剖宮產術后硬膜外鎮痛的效果。方法：擇期腰硬聯合麻醉剖宮產術患者120例，按照隨機數字表法分為四組，每組各30例。手術結束時硬膜外腔注射藥物6 mL，A組：氫嗎啡酮0.6 mg，B、C、D組為氫嗎啡酮 0.6 mg分別配伍20、40、60 μg納洛酮。術后5、12、24、48 h采用視覺模擬疼痛評分（visual analogue scale，VAS）評估產婦靜息（VAS-R）和運動疼痛（VAS-M）。記錄追加鎮痛藥物劑量及瘙癢、惡心嘔吐等不良反應。結果：四組產婦各時間點VAS-R、追加鎮痛藥比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；與A組相比，C組術后各時間點VAS-M比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；與C組相比，B組術后5、12 h和D組術后12 h的運動VAS-M顯著增加（P<0.05）。與A組相比，C和D組術后5、12 h的瘙癢顯著減輕（P<0.05）。四組術后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：硬膜外配伍40 μg納洛酮能夠有效減輕氫嗎啡酮所致的瘙癢，增強鎮痛效應。

【關鍵詞】 納洛酮； 氫嗎啡酮； 硬膜外鎮痛； 不良反應

Effect of Adding Low Dose Naloxone and Hydromorphone for Postoperative Epidural Analgesia/ZHAO Tian-yun，ZHANG Wen-hua，PENG Liang-ming，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（05）：018-021

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of adding low dose of Naloxone and Hydromorphone for epidural analgesia in patients after elective cesarean delivery.Method：A total of 120 patients，ASA physical status Ⅰ or Ⅱ scheduled for selective cesarean section under combined spinal-epidural anesthesia were randomly divided into four groups，30 cases in each group.Then a mixture of Hydromorphone and Naloxone in 6 mL was injected through the epidural catheter postoperatively.Group A：0.6 mg Hydromorphone，Group B：0.6 mg Hydromorphone and

20 μg Naloxone，Group C：0.6 mg Hydromorphone and 40 μg Naloxone，Group D：0.6 mg Hydromorphone and 60 μg Naloxone.Patients were assessed for visual analogue scale（VAS） at rest（VAS-R） and during motion（VAS-M） at 5，12，24 and 48 h postoperatively.Analgesic requirements，pruritus scores，nausea and vomiting of four groups were also recorded.Result：There were no statistically significant differences in VAS-R and analgesic requirements among four groups（P>0.05）.And significant lower VAS-M in Group C comparing with Group A at any points（P<0.05）.Comparing with Group C，VAS-M were significantly higher in Group B at 5，12 h and in Group D at 12 h postoperatively（P<0.05）.Group C and Group D provided significantly better relief for pruritus at 5，12 h postoperatively comparing with Group A（P<0.05）.No statistical differences were found in postoperative nausea and vomiting among four groups（P>0.05）.Conclusion：Epidural analgesia with Hydromorphone 0.6 mg and Naloxone 40 μg provides better analgesic efficacy and decreases the incidence of pruritus.

【Key words】 Naloxone； Hydromorphone； Epidural analgesia； Adverse reactions

First-authors address：Guangzhou Women & Childrens Medical Center Affitited to Guangzhou Medical University，Guangzhou 510623，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.05.005

鹽酸氫嗎啡酮是嗎啡的衍生物，對μ和κ受體親和力高，鎮痛效應為嗎啡的5～10倍，吸收快，作用時間長[1]。氫嗎啡酮硬膜外使用，能顯著提高鎮痛效果[2-3]，但可引發瘙癢、惡心嘔吐等不良反應，臨床應用受到限制[4]。研究顯示，小劑量阿片受體拮抗劑納洛酮可與阿片藥物競爭受體結合，降低其不良反應，亦不影響鎮痛效果[5-7]。目前納洛酮與氫嗎啡酮聯合使用及最佳劑量還未明確。因此，本研究擬探討不同劑量納洛酮聯合氫嗎啡酮用于剖宮產術后鎮痛的效果與不良反應，為臨床提供借鑒。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年4月-2016年6月在本院行擇期剖宮產術產婦120例，單胎足月妊娠，ASA Ⅰ～Ⅱ級，年齡22～40歲，體重63～78 kg。排除標準：椎管內麻醉禁忌證、酒精和阿片類藥物濫用史、重度妊高癥、神經精神疾病史、有本研究中使用藥物的過敏史。按照隨機數字表法將產婦分為4組（n=30）。退出標準：椎管內麻醉效果不佳；術中或術后使用欣母沛等致嘔藥物。本研究經醫院倫理委員會批準，并簽署知情同意書。

1.2 麻醉與鎮痛方法 產婦入手術室后，開放上肢靜脈，常規無創動脈血壓（blood pressure，BP）、心電圖（electrocardiogram，ECG）、脈搏血氧飽和度（peripheral oxygen saturation，SpO2）、呼吸頻率（respiratory rate，RR）監測。于L3～4間隙穿刺，蛛網膜下腔注射0.5%羅哌卡因2 mL后，向頭端置管，術中予2%利多卡因調節麻醉平面至T6平面。若發生低血壓（收縮壓<90 mm Hg、舒張壓<60 mm Hg或平均動脈壓較基礎值下降幅度>20%），則加快輸液并靜脈推注苯腎上腺素20～40 μg。娩出嬰兒后常規給予帕洛諾司瓊0.25 mg。手術結束時硬膜外單次注射鎮痛藥物共6 mL，A組：氫嗎啡酮0.6 mg；B、C、D組為氫嗎啡酮 0.6 mg分別配伍20、40、60 μg的納洛酮（鹽酸氫嗎啡酮注射液：宜昌人福藥業，批號：1130402 ；鹽酸納洛酮注射液：吉林敖東藥業，批號：140101）。連接AP-PCAII型微電腦鎮痛泵（Baxter公司，美國）行連續硬膜外鎮痛，背景劑量為2 mL/h，PCA量2 mL/h，鎖定時間15 min。泵內藥物均為0.1%鹽酸左旋布比卡因150 mL。

1.3 觀察指標與評分標準 記錄產婦年齡、身高、體重、入室時BP、HR、SpO2和RR，手術時間，出血量以及低血壓發生情況。觀察并記錄術后5、12、24、48 h時間點產婦BP、HR、SpO2、RR、VAS評分、瘙癢評分、PONV、硬膜外鎮痛藥量。視覺模擬評分（VAS）分為活動（VAS-M）和安靜（VAS-R）評分：0分為無痛，10分為劇痛；<3分為優，3～4分為良好，≥5分為差。若VAS評分>4分，硬膜外連續追加2次負荷量無緩解者，靜脈推注氟比洛芬酯50 mg。瘙癢程度評分：無，1分；輕微，需經詢問才訴及，2分；較明顯，自己訴及，可忍受，未影響休息，無需治療，3分；嚴重，影響休息，需治療，4分。PONV評估按照WHO的標準：Ⅰ級：無惡心、嘔吐；Ⅱ級：輕微惡心、腹部不適，無嘔吐；Ⅲ級：惡心嘔吐明顯，無胃內容物嘔出；Ⅳ級：重度嘔吐，有胃內容物嘔出且非藥物難以控制。PONV分級為Ⅲ級或以上者給予胃復安20 mg靜脈推注。

1.4 統計學處理 采用SPSS 16.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，采用單因素方差分析，組間多重比較，當方差齊時選用LSD檢驗，否則使用秩和檢驗。計數資料給出類別例數及相應構成比，組間率及構成比的比較選用 字2檢驗，等級資料及兩兩組間比較采用Ridit法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2例產婦退出本研究，其中A組1例因產后出血過多給予欣母沛促子宮收縮，D組1例術后出現右下肢乏力，終止鎮痛泵輸注。A、B和C組分別有1、2、2例脊麻后出現低血壓，加快輸液并給予去氧腎上腺素30 μg后緩解。四組產婦年齡、身高、體重、入室BP、HR、SpO2、RR，手術時間、出血量及術后48 h內追加鎮痛藥總劑量比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。四組患者術后BP、HR、RR及SpO2均在正常范圍內，無呼吸抑制。四組產婦各時點VAS-R評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；與A組相比，C組術后5、12、24、48 h的VAS-M評分減少，差異均有統計學意義（P<0.05）；與C組相比，B組術后5、12 h和D組術后12 h的VAS-M評分增加，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2、3。與A組相比，C和D組術后5、12 h的瘙癢評分減少，差異均有統計學意義（P<0.05）；與B組相比，D組術后12 h的瘙癢評分減少，差異有統計學意義（P<0.05）；其余各時點比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。四組PONV比較，差異均無統計學意義（P>0.05），其中A組1例出現頻繁嘔吐予以胃復安后緩解，見表5。

3 討論

硬膜外腔注射阿片類藥物是有效的鎮痛方法[8-9]。文獻[3]報道硬膜外單次注射嗎啡3 mg與氫嗎啡酮0.6 mg的鎮痛效能等同（量效比為5：1），結合單次嗎啡的推薦劑量為2.5～3.75 mg[10]，故本研究用0.6 mg氫嗎啡酮作為硬膜外注射的首劑量。0.167～0.412 μg/（kg·h）的納洛酮與嗎啡聯合用于硬膜外鎮痛可減輕嗎啡的副作用[11]。且小于1 μg/kg的納洛酮能增加鎮痛效果[12]。國內研究40 μg的納洛酮與嗎啡2 mg合用于硬膜外鎮痛可減輕嗎啡的不良反應而不影響其鎮痛效應[13]。因此本研究中納洛酮的劑量使用20、40、60 μg。

本研究中，四組各時間點VAS-R評分均少于3分，差異均無統計學意義（P>0.05）。但運動疼痛尤其是術后5、12 h，C組的鎮痛效果最優，增加納洛酮劑量，鎮痛效果并未增強。小劑量納洛酮增強鎮痛機制可能為：（1）阿片受體具有雙向作用模式，納洛酮阻斷氫嗎啡酮與激動型受體的結合，增強鎮痛作用[14]；（2）促進內源性阿片肽的合成與釋放[15]；（3）增加阿片受體的密度和活性[16]。

瘙癢中心學說認為，阿片類藥物向頭部擴散到達三叉神經脊束核的阿片受體導致瘙癢[17-18]，且由μ受體介導[19]。本研究中，C組和D組術后5、12 h的瘙癢評分均低于A組（P<0.05）。這可能是由于納洛酮在腦干與脊髓后角拮抗了μ受體所致[20]。

文獻[4]報道氫嗎啡酮硬膜外鎮痛需藥物治療的PONV比例約30%。本研究常規給予鹽酸帕洛諾司瓊（半衰期約為40 h），A組PONV發生率為27.6%，C組和D組發生率更低，分別為13.3%和10.3%，但差異無統計學意義（P>0.05），可能與樣本量小有關。但在一定程度上說明小劑量納洛酮能降低PONV，這可能與納洛酮抑制了氫嗎啡酮對胃動素的影響有關[21-22]。本研究中產婦均保留導尿24 h，因此未對術后尿潴留情況進行觀察分析。

綜上所述，小劑量納洛酮40 μg或60 μg聯合氫嗎啡酮0.6 mg用于硬膜外術后鎮痛可以減輕氫嗎啡酮所致的不良反應，但結合鎮痛效果，40 μg納洛酮效果更優。

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（收稿日期：2016-12-22） （本文編輯：程旭然）